基于MRS 的列线图模型在脑胶质瘤分级诊断中的应用研究

冯文杰，李道伟

辽宁省人民医院放射科，辽宁 沈阳110000

胶质瘤是最常见的颅内原发性肿瘤。WHO 根据肿瘤细胞的细胞密度、有丝分裂活性、核异型性、血管内皮增生和坏死等病理生理改变将胶质瘤分为1～4 级，其中，1～2 级为低级别胶质瘤（low-grade glioma，LGG），3～4级为高级别胶质瘤（high-grade glioma，HGG）［1-3］。HGG 预后不良，几乎所有患者术后均会复发［4］，而LGG 患者往往在数年内无或少有进展［5］。对胶质瘤患者进行有效的分级评估有助于制订正确的治疗方案［6-8］。

目前，胶质瘤的分级诊断主要依靠病理活检，但其为有创检查，且HGG 异质性高，取样误差有时难以避免［9-12］。MRS 能无创检测生物体内代谢物的含量，为胶质瘤的术前分级诊断提供重要的信息［13-16］。然而目前尚无用MRS 综合分析代谢物指标鉴别胶质瘤级别的相关文献报道。列线图模型具有测量简单、结果易读等优点，是解决这类多变量求值问题的方法之一［17-18］。本研究首次将MRS 与列线图模型相结合应用于胶质瘤分级诊断中，目的是通过列线图量化反映胶质瘤的代谢物指标，使胶质瘤的术前分级诊断更简便易行。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2020 年1 月至2022 年1 月收治的68 例胶质瘤患者。根据病理结果，分为HGG组33 例（48.5%）和LGG 组35 例（51.5%）。纳入标准：①经大体病理诊断为脑胶质瘤，并明确肿瘤级别；②术前1 个月内行MRS 检查。排除标准：①病理诊断分级不明确；②复发及多发胶质瘤；③肿瘤直径＜2 cm；④MRI 增强扫描几乎无强化。本研究经医院伦理委员会批准（批准文号：2022KS008），免除受试者知情同意。

1.2 仪器与方法

使用GE MR750 3.0 T 超导型MRI 成像仪与头部正交线圈行脑部MRS 及MRI 增强扫描。患者取仰卧位，配戴耳塞，固定头部以减少运动伪影。先行横断位及矢状位T2WI 定位像扫描：TR 6 240 ms，TE 94 ms。后使用二维多体素点分辨波谱成像序列（PRESS）行多体素1H-MRS 扫描，扫描参数：TR 1 000 ms，TE 144 ms，视野240 mm×240 mm，矩阵512×512，扫描时间约5 min，体素大小1.0 cm×1.0 cm×1.5 cm。增强扫描序列为T1WI，TR 1 850 ms，TE 20 ms。对比剂为钆特酸葡胺注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司），经肘前静脉注射，流率2.0 mL/s，剂量0.1 mmol/kg体质量，后以2.0 mL/s 流率注射生理盐水20 mL。

1.3 MRS 图像后处理及列线图模型建立

图像采集完毕后上传至后处理工作站ADW 4.6 及PACS。ROI 置于T1WI 增强扫描图像中肿瘤强化最明显部位（图1），MRS 频谱图像由后处理软件自动计算并获取。记录患者胆碱/肌酸（Cho/Cr）、胆碱/N-乙酰天门冬氨酸（Cho/NAA）、NAA/Cr、性别及年龄等。

图1 体素选择示意图 注：患者，女，64 岁，病理为间变性少突胶质细胞瘤。在T1WI 增强扫描图像上确定肿瘤强化最明显处（红箭），将该处作为目标体素（红框），并计算该体素内波谱图像

使用R 语言（X64 4.1.2）构建列线图。将患者按照3∶1 的比例（参考Si 等［19］的分组方法）随机分为训练集51 例和验证集17 例。训练集中HGG 患者25 例，LGG 患者26 例；验证集中HGG 患者8 例，LGG 患者9 例。通过单因素logistic 回归分析筛选预测变量，将结果中P＜0.2 的自变量作为预测变量用于构建列线图。运行R 语言并安装“car（3.0-12）”“rms（6.2-0）”“pROC（1.18.0）”及“DecisionCurve（1.3）”程序包，其中，“car”程序包用于logistics 回归分析，“rms”程序包用于构建列线图模型，“pROC”程序包用于ROC 曲线分析，“DecisionCurve”程序包用于绘制决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）。

1.4 统计学分析

使用SPSS 25.0 软件进行数据分析。采用Kolmogorov-Smirnov 检验对连续分布的计量资料行正态性检验，符合正态分布者以表示，2 组间比较行独立样本t 检验；不符合正态分布者以M（Q1，Q3）表示，2 组间比较行Mann-Whitney U 检验。计数资料以例（%）表示，2 组间比较行χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2 组间Cho/NAA 比较，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 LGG、HGG 组患者一般资料比较

根据单因素logistic 回归分析结果（表2），选择P＜0.2 的变量作为列线图模型预测变量，即年龄、Cho/Cr、Cho/NAA、NAA/Cr，以此构建列线图预测模型（图2）。通过绘制ROC 曲线（图3）评价模型诊断效能，模型中训练集AUC 为0.777（特异度0.769，敏感度0.760），验证集AUC 为0.806（特异度0.556，敏感度1.000），表明模型准确性良好。校准曲线（图4）显示，训练集预测值与实际值较接近，而验证集较训练集偏差增大。预测模型中训练集与验证集的DCA（图5）均显示模型曲线（红线）具有偏离2 条极端曲线（灰线）的趋势，表明将模型应用于胶质瘤分级诊断，能指导临床采取干预措施。

表2 单因素logistic 回归分析筛选预测变量

图2 预测高级别胶质瘤（HGG）患病风险的列线图模型 注：Cho 为胆碱，Cr 为肌酸，NAA 为N-乙酰天门冬氨酸 图3 列线图模型的ROC 曲线 注：图3a 为训练集ROC 曲线，AUC=0.777（特异度0.769，敏感度0.760）；图3b 为验证集ROC 曲线，AUC=0.806（特异度0.556，敏感度1.000）图4 列线图模型的校准曲线注：图4a 为训练集校准曲线；图4b 为验证集校准曲线 图5 列线图模型的决策曲线分析（DCA） 注：图5a 为训练集DCA；图5b 为验证集DCA

3 讨论

脑胶质瘤患者预后差异较大，术前对胶质瘤进行准确分级具有重要意义［20］。有研究表明，代谢物的改变通常早于结构改变，MRS 可在常规结构成像之前发现病变区域生理/生化异常［21］，且其对于鉴别HGG和LGG 具有独特优势。

本研究构建了鉴别HGG 与LGG 的列线图模型，并对模型进行了多种验证以评估其鉴别效果。本模型综合MRS 指标客观及列线图结果直观易读的特点，对HGG 与LGG 具有良好的预测性能，为临床术前鉴别胶质瘤级别提供了重要参考。

3.1 NAA、Cho、Cr 与胶质瘤级别的相关性

脑代谢物的峰值水平因个体差异而有所不同［22-23］，且相较于Cho 的绝对含量，Cho/NAA 和Cho/Cr对确定脑肿瘤的Cho 水平更准确［24］，因此，本研究选择代谢物之间的比值反映肿瘤内的生化改变。本研究HGG 组的Cho/NAA 比值（3.86）明显高于LGG组（2.13），这可能是因为HGG 细胞增殖更旺盛，导致反映细胞增殖的膜代谢产物Cho 明显升高［25］，同时，HGG 具有更明显的侵袭性，对神经元破坏更严重，故NAA 含量明显减低［26］，以上原因使得HGG 的Cho/NAA比值明显升高，与之前的研究［9，27］结果一致。本研究中HGG 组的Cho/Cr 比值也高于LGG 组，但差异无统计学意义（P=0.085），这可能与样本量较小有关。

3.2 列线图模型在胶质瘤分级诊断中的应用价值

本研究根据68 例胶质瘤患者的肿瘤代谢物指标建立了列线图，相较于其他临床预测模型，列线图能更直观反映患者的阳性事件概率，是一种很好的预测分类模型［28-30］。本研究中，ROC 曲线能直观显示列线图模型的预测性能，本组训练集AUC 为0.777，验证集AUC 为0.806，表明模型在区分HGG 与LGG中具有良好的预测性能。训练集校准曲线显示预测模型曲线走行与理想曲线具有一致性。但在验证集中，尽管模型AUC 较理想，但特异度较低。同时验证集中校准曲线也表现出较大波动，这可能与样本量有关，因为验证集仅17 例。此外，本研究除评价模型的诊断准确率及预测结果的一致性外，还绘制了DCA 曲线来评估模型在不同阈值概率下的临床效用情况［31-33］，由结果可知模型曲线具有偏离极端曲线的趋势，且偏离段曲线对应的阈值概率范围较大。因此，本模型具有指导临床采取干预措施的能力，且模型是相对安全的。

本研究存在的不足：①大量研究表明，NAA 及Cho 在不同级别胶质瘤中具有明显差异［24-25］，而Cr常被用作各代谢物的参考对象［34］。为避免将这些重要指标排除在外，本研究参考Li 等［35］的方法，将单因素分析结果中P＜0.2 的变量作为预测变量。由于取值范围较大，可能降低了模型的诊断效果。②样本量小，可能导致验证集评价效果不佳。后续需大样本、多中心研究进一步验证。③MRS 测量体素的选取主要通过视觉评估，存在一定的主观性，如何准确选取体素需进一步探讨。

综上所述，基于MRS 的列线图模型对HGG 与LGG 具有良好的鉴别能力。该方法简便易行，同时能通过量化指标降低影像诊断过程中的主观性，有望成为脑胶质瘤患者术前分级诊断的辅助方法之一。