吡啶并［1 2-a］嘧啶-4-酮骨架的合成方法研究进展

陈雪玲 支罗辰 覃镜 谢锈玫 李俊杰 冯超 窦晓彤 张振

摘 要：吡啶并［1，2-a］嘧啶-4-酮是重要的含羰基杂环化合物，高效地合成此类物质具有十分重要的意义.总结了此类化合物的主要合成方法，并分析了各个方法的优劣势.总体来看，主要存在的问题有方法适用范围有限，合成底物获取困难，或者条件比较苛刻，这在工业应用上有一定局限性，有待进一步的发展.最后，对该领域的研究方向提出了一些展望，以期对后续的相关研究提供帮助.

关键词：吡啶并［1，2-a］嘧啶-4-酮；合成方法；羰基化；研究进展

中图分类号：TQ253.2;TQ460.1

文献标志码：A

0 引 言

氮杂环化合物在天然产物、材料和药物化学中有着重要的作用，一直备受关注.其中，吡啶并［1，2-a］嘧啶-4-酮（pyrido ［1，2-a］pyrimidin-4-ones，PPO）是一类非常重要的含羰基杂环化合物.许多天然产物和材料分子的组成部分含有这样的结构单元，并且这类骨架分子也广泛地存在于药物分子中，此类衍生物可应用于镇定剂、平喘剂、抗过敏剂、抗精神病药或表现出镇痛活性和人血小板聚集抑制特性等［1-5］.因此，提升反应效率、拓展反应底物范围，以及反应条件更加温和是该类化合物合成重要研究方向.本文系统地总结了近些年来PPO的合成方法，同时，对比了几种合成方法的优缺点，对PPO的研究前景进行了展望.

1 氨基吡啶与β-酮酸酯反应PPO合成法

氨基吡啶是一类廉价易得的商业化试剂，氨基吡啶与β-羰基酸酯缩合/环化反应合成PPO，是一种常见的合成PPO方法.Roma等［4］通过氨基吡啶与β-酰卤酸酯，在多聚磷酸（PPA）及三氯氧磷（POCl3）作用下缩合环化，得到了一系列含卤素取代的PPO结构，并通过进一步衍生得到一系列有生物活性的生物分子.Bonacorso等［6］利用杂环合成中常用的C3合成子β-烷氧基取代的烯基三氯甲基酮和2-氨基吡啶在乙醇中回流得到2-位取代的PPO（见图 1）.通过分析反应机制（见图2），认为该反应是经过烯胺中间体发生分子内的环化而得到最终产物.

该合成方法具有操作简单，反应条件比较温和，反应时间较短并且产率较高的特点，收率一般可以达到45%～80%，但是底物拓展范围有限，一定程度上限制了该方法的进一步应用，因此，还需要对该方法进行改进.

2 钨磷杂多酸铝盐催化PPO合成法

2016年，Basahel等［7］报道了一种利用钨磷杂多酸铝盐（AlxP3-xW12O40）作为催化剂来催化实现PPO的合成方法（见图3），该方法反应速度快，产率高，催化剂制备方便、催化活性高且可以回收利用.研究表明，催化剂用铝离子完全交换了钨磷杂多酸中的氢质子，所以引入了更多数量的路易斯酸位点，提高了催化剂的活性，使反应可以在温和的反应条件下进行.

研究机制表明，2-氨基吡啶与1，3-二羰基衍生物之间的相互作用是通过烯胺的中间体进行的，具体为，2-氨基吡啶与1，3-二羰基化合物结合形成碳负离子中间体，碳负离子从氨基中攫取一个质子，得到中间产物烯胺，中间产物通过AlxP3-xW12O40催化脱水后得到最终产物（见图4）.

3 Ag催化PPO合成法

2016年，Chen等［8］报道了一种在Ag催化下，2-氨基吡啶与丙炔酸酯在氯苯中通过Michael加成/分子内环化反应合成2-取代PPO的方法.该方法区域选择性很好，这为2-位取代PPO的合成提供了更加方便快捷的方法（见图5）.

另外，2-氨基吡啶芳环上无论是给电子基团或吸电子基团，反应均可以很好地进行.该反应同样具有很好的实用性，可以在标准条件下以较高的收率得到具有ERR-α反向激动剂的生物活性分子.

Chen等［8］同样给出了反应机制（见图6）.首先吡啶氮和丙炔酸酯的三键与Ag配合物进行配位形成中间体A；然后通过Michael加成反应得到中间体B；中间体B随后通过质子化过程转化为中间体C；在高温条件下，中间体C可以转化成为同构型D；最后在碱性条件下通过分子内亲核加成—消除机制环化得到最终产物.

以上是通过2-氨基吡啶作为原料之一合成目标PPO结构.总体来讲，此大类方法一直是合成PPO采用较多的方法，底物2-氨基吡啶为结构易得的商业化试剂，且部分反应操作较为简单，而不同的是与2-氨基吡啶发生环化反应的对应化合物.相对来讲，对应化合物中的二羰基化合物和炔酯类化合物都容易得到，但这类化合物参与反应，需要加入银盐或自制的催化剂，同时也需要较高的温度.除通过2-氨基吡啶作为原料之一合成目标PPO结构，近些年来，也有直接通过羰基化法合成PPO结构.

4 异氰酸酯为羰基源PPO合成法

2006年，Kuninobu等［9］报道了一种由亚胺与异氰酸酯合成PPO的方法（见图7）.该方法的羰基源是对甲苯磺酰基异氰酸酯，实现了亚胺的羰基化关环反应，可以得到一系列2，3-取代的PPO.

对于该反应的反应机制，首先亚胺A会异构化，然后再与对甲苯磺酰基异氰酸酯发生亲核进攻，得到酰胺中间体B；酰胺中间体B中的甲苯磺酰亚胺会解离出去，得到具有烯酮部分的C；C中乙烯酮和亚胺部分发生分子内环化，得到4H-吡啶并［1，2-a］嘧啶-4-酮衍生物D（见图8）.

该法使用异氰酸酯作为羰基来源，具有很高的反应效率，得到一系列很高产率的2，3-取代的PPO.但是该法需要反应的时间较长，反应温度较高，而且较大的异氰酸酯用量使得这一方法原子利用率大大降低，原子经济性不太好.

5 CO为羰基源PPO合成法

2015年，Xie等［10］以CO为羰基源，利用钯催化C-H鍵活化的策略，实现了C-H键的内酰胺化反应合成PPO（见图9）.该法产率高，使用CO作为羰基源，很好地避免了异氰酸酯的使用，底物适用范围广，可兼容多种官能团包括腈、氯、烷氧基、羰基、硝基和杂芳基等，同时利用该方法可进一步构建更复杂的生物分子骨架.但是此合成方法需要当量的氧化剂，并且使用的CO有毒，另外，金属铜盐作为氧化剂增加了重金属残留的风险，可能会影响其在工业中的应用.

研究机制表明，该过程为Pd （II）催化C-H键活化，CO插入，最终还原消除得到目标产物.Pd （0）被Cu （II）氧化为Pd （II），从而进入下一催化循环.具体为，从亚胺/烯胺A衍生的异构化烯胺B可被Pd （II）亲电进攻产生钯环中间体C；中间体C可异构化形成钯环中间体D；随后，CO在中间体碳的氮—钯键上的配位和迁移插入产生了七元环钯酰基物种E；其可通过Pd （II）还原消除进一步得到羰基化环酰胺化产物F；同时产生Pd （0），Pd （0）可被Cu （II）盐氧化，产生催化活性的Pd （II）催化剂进行下一轮催化循环（见图10）.另外通过对比发现，该法如果不使用碘化钾作为添加剂会导致产率显著降低，可能是因为碘化物阴离子可以提高羰基化效率.

6 CO2为羰基源PPO合成法

N-（2-吡啶）亚胺C（sp3）-H键内酰胺化反应合成PPO的方法，具有高原子经济性和步骤经济性的优点，而实现这一转化的关键是寻找合适的羰基来源.基于长期对CO2参与的羰基化反应的研究［11-15］，2020年，Zhang等［16］以CO2为羰基源实现上述转化（见图11）.该方法是一种新颖的C（sp3）-H键羰基化的方法，且在反应中，无需过渡金属和氧化剂的参与，只需要加入过量的碱.

反应机制表明，A在强碱LiOtBu的存在下进行去质子化形成B；其可进一步与CO2反应生成中间体C和D；在标准条件下，D可能与tBuO-反应生成E；在碱的存在下，E进一步转化为F.此外，D也可能转化为G，其经历环化反应以提供所需的产物F（见图12）.

值得一提的是，采用相同的策略，2021年，Zhou等［17］以CS2为硫羰基源实现了吡啶［1，2-a］嘧啶-4-硫酮的合成（见图13）.该方法以高效经济的方式制备了吡啶［1，2-a］嘧啶-4-硫酮，具有底物范围广，官能团耐受性好及易于扩展等特点.

以上是通过直接羰基化法合成目标PPO结构，总体来讲，此大类方法是近些年来研究的重点.此类反应的一个特点就是从设计合适的底物出发，通过直接一步羰基化得到目标产物，底物为亚胺类化合物，合成方法相对较多，这也为PPO合成提供了非常好的参考和指导.

7 结 语

本文总结了6种合成PPO的方法，并对比了各个合成方法的优劣势.从整体来看，从氨基吡啶原料出发合成PPO结构的方法，操作简便，在原料齐备的情况下，通过简单的加热即可实现，但也存在一定的问题：1）部分底物获取相对困难，合成中涉及的1，3-二羰基化合物、α，β-不饱和羰基化合物与炔酸酯类化合物，只有一部分可以方便得到，但相当一部分合成较为困难，且合成成本较高；2）适用范围有限，嘧啶环上的取代基，多为一些烷烃或是芳烃取代基，而一些其他的取代基则较难引入，这样就限制了反应的进一步应用，不能很好地实现结构多样性的PPO合成；3）个别方法引入了重金属盐，不仅提高了反应的成本，且重金属离子的引入也为后续药物的合成提供了不便等.而通过直接羰基化反应实验PPO合成的方法，底物是合成较为成熟的亚胺类化合物，这样在底物上有了一定的拓展，且在设计反应时，也比较方便，除去羰基部分就是所需要的原料.但此类方法，整体上需要一个较为严格的反应条件，例如，很多情况下需要无水无氧的环境，这在操作上较为复杂，且个别情况下也需要引入重金属盐.当然，由于PPO结构是一个热力学上驱动的产物，所以2类方法共同的一个特点就是需要较高的温度（回流或是100 ℃以上），这在合成过程中需要消耗大量的能量从而产生较多的碳排放.

鉴于PPO结构的重要性，努力寻找更为高效、经济又绿色的合成路线至关重要，目前，主要面临3个方面的问题：1）如何将原料的易得性和合成的可操作性有效地结合起来， 是该领域发展首先要解决的一个问题；2）如何将反应的温度最大程度地降低，反应时间缩短；3）随着当代化学光催化与电催化的蓬勃发展，如果将光催化和电催化2类有效而绿色的催化模式引入到PPO的合成中，将会是一个巨大的挑战，当然也可以更好地实现PPO的合成.

综合以上合成方法，以CO2为羰基源的PPO合成方法有着无过渡金属参与反应，底物范围广，官能团耐受性好，易于扩展，以及产品衍生化的优点，如果可以进一步改善反应操作问题并引入合适催化剂降低反应能耗（例如光催化和电催化），将会为未来PPO合成领域的发展提供更好的方案.

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（責任编辑：伍利华）

Abstract：

Pyrido［1，2-a］pyrimidin-4-ones（PPO） are important carbonyl heterocyclic compounds.Therefore，it is of great significance to study the efficient synthesis method of such substances.This paper summarizes the synthetic methods of PPO，and compares the advantages and disadvantages of several synthesis methods.Generally speaking，the main problems may be that the application range of the method is limited，it is difficult to obtain synthefic substrate or the condition is harsh.Therefore，its application in industry also has many limitations so that further development is required.Therefore，in the end of the paper，it proposes some research prospects in this field，which may provide help for future researchers involved in this field.

Key words：

pyrido ［1，2-a］ pyrimidin-4-ones;synthesis method;carbonylation;research progress