痛风患者降尿酸治疗用药合理性调查研究

田小庆 黄国庆 金乾凯 舒怡梦 西米斯奴尔·吐送托合提 毛玉山

近年来，痛风患病率在全球范围内呈上升趋势，尤其随着年龄的增长，痛风患病风险逐渐增加。我国正步入老龄化社会，有研究显示中国痛风患病率达1.1%［1］。国内外指南提出起始降尿酸药物治疗前应检测肾脏尿酸排泄情况，以指导降尿酸药物的选择［2］。根据24 h尿酸排泄情况可将其分为尿酸生成过多型、尿酸排泄减少型及混合型。别嘌醇是治疗高尿酸血症和痛风的一线药物，适用于尿酸生成过多的患者。当别嘌醇效果不佳或不耐受时，则考虑应用非布司他，这可能与非布司他潜在的心血管风险有关，如心源性猝死［3］。来自不同人群的研究表明，别嘌醇引起的严重皮肤不良反应与HLA-B*5801 基因有关，其致死率高达40%［4］。另外，中国汉族人群发生别嘌醇副作用的风险较高，且检测HLA-B*5801 基因性价比高，因此建议选用别嘌醇前进行HLA-B*5801 基因检测［5］。尽管国内外指南或共识一致强调规范治疗，但临床上降尿酸治疗的规范化程度并不理想，痛风住院率仍在上升。目前国内外对于痛风患者降尿酸合理用药的现状研究较少。本研究通过调查痛风患者使用降尿酸相关药物情况，分析降尿酸药物不合理使用率及其特点，为降尿酸药物合理治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019 年11 月至2022 年6 月因有降尿酸治疗意愿或已接受降尿酸相关药物治疗而就诊于本院的275 例痛风患者进行调查。纳入标准：（1）痛风诊断依据2015 年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟联合倡议的痛风分类标准［6］；（2）年龄≥18 岁；（3）签署知情同意书。排除标准：（1）需透析治疗者；（2）拒绝治疗者。本研究通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法（1）收集患者性别、年龄、身高、体重等基本信息；（2）记录患者入院后的血压、血脂、血糖、血尿酸、血肌酐、24 h 尿尿酸排泄量、尿尿酸肌酐比值、HLA-B*5801 基因检测及泌尿系彩超等结果。已使用降尿酸相关药物者，检测尿酸排泄情况前停用该类药物≥2 周。

1.3 HLA-B*5801 基因检测方法（1）仪器：美国应用生物系统公司的Veriti Dx 基因扩增仪和3130 Genetic Analyzer；（2）试剂：天根生化科技有限公司（北京）的血液基因组DNA 提取试剂盒（离心柱型）、安比奥公司的胶回收试剂盒以及Thermo Fisher 公司的Bigdye、HI-DI 和缓冲液；（3）过程：以HLA 数据库上HLA-B各型序列为模板，运用Primer premier 5.0 软件设计引物。通过多重聚合酶链式反应对所获基因进行扩增，并采用双脱氧末端终止法测序，最终获得目的基因序列。以HLA-B*5801 的标准序列为参考，采用Seqman 软件对测序结果进行比对分析，如与标准序列完全一致即为HLA-B*5801 基因阳性。

1.4 降尿酸相关药物不合理使用评判标准 根据综合评估的结果来评判患者降尿酸相关药物不合理使用情况，不合理使用标准如下［2，7］：（1）非布司他：用于肾脏排泄不良型或HLA-B*5801 基因检测结果阴性者为不合理用药；（2）别嘌醇：用于肾脏排泄不良型、eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）或HLA-B*5801 基因检测结果阳性者为不合理用药；（3）苯溴马隆：用于尿酸生成过多型、eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）或合并泌尿系结石者为不合理用药；（4）碳酸氢钠：用于尿pH＞6.9者为不合理用药。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以（）表示，符合偏态分布的以［M（P25，P75）］表示，计数资料以n（%）表示。

2 结果

2.1 临床资料 共纳入因有降尿酸治疗意愿或已接受降尿酸相关药物治疗的痛风患者275 例，其中男254例，女21 例。患者年龄19～92 岁，平均（53.93±17.34）岁；血尿酸422～909μmol/L，平均（572.59±103.64）μmol/L；24 h 尿尿酸排泄量112～1,440 mg/24 h，平均（554.70±258.18）mg/24 h。痛风合并高血压的患者比例最高。见表1。

表1 275例痛风患者临床资料

2.2 痛风患者降尿酸相关药物治疗率 275 例痛风患者中，有202 例（73.5%）已进行降尿酸相关药物治疗，其中男186 例（92.1%），女16 例（7.9%）。在已使用的药物中，非布司他62 例，别嘌醇19 例，苯溴马隆103例，碳酸氢钠54 例。

2.3 痛风患者降尿酸相关药物治疗不合理率及其特点 经过综合评估，发现29 例（17%）痛风患者携带HLA-B*5801 基因。在已进行降尿酸相关药物治疗的202 例痛风患者中，有119 例（58.9%）用药不合理。各种降尿酸相关药物不合理使用率，见图1。降尿酸相关药物治疗不合理特点，见表2。

图1 降尿酸相关药物不合理用药率

表2 降尿酸相关药物治疗不合理特点

3 讨论

痛风是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病，其发病机制是机体血尿酸升高致单钠尿酸盐超饱和形成结晶，诱发局部炎症反应和组织破坏。痛风好发于中老年人群，男性更多见，本研究患者平均年龄（53.93±17.34）年，男性占92.4%，与之相符。HLA-B*5801 基因携带率因种族和地域不同而有显著差异，本研究结果高于北京、上海、深圳等地区［4-5，8］，与浙江地区（18.38%）相近［9］。大量流行病学研究显示血尿酸升高与代谢综合征、高血压、慢性肾脏病及糖尿病等多种临床疾病有关［10-12］。本研究痛风患者合并高血压者最多，这与国内研究结果一致［13］。尽管痛风与合并症的因果关系尚未明确，有研究显示其与高血压存在独立相关性［14］。因此，对痛风患者需重视血压监测。

痛风患者应长期有效地控制血尿酸水平，减少疾病复发及严重并发症发生。本研究调查发现痛风患者降尿酸治疗率与任立敏等［15］研究结果（69.8%）基本接近。然而，一项来自瑞典西部的研究表明，在首诊痛风后的1 年内接受降尿酸治疗的患者仅32%，英国的结果也相似［16-17］。本研究结果明显高于国外报道，有研究表明降尿酸治疗率与患者存在更多的合并症和更长的痛风病史有关［16］。

在本研究中，苯溴马隆使用率最高，非布司他次之，别嘌醇最低，这与李茜等［18］的研究结果一致。尿酸排泄减少是痛风最常见的病因分型，故对未经明确高尿酸血症成因的痛风患者，临床医师通常会首选苯溴马隆［19］。别嘌醇是治疗痛风的基本药物，因其疗效佳、易得和价格低廉而被广泛应用。但随着医患双方对别嘌醇严重不良反应的顾虑增多以及其他新型降尿酸药物如非布司他、苯溴马隆的出现，别嘌醇使用率明显下降［18］。一项全国性的研究表明，痛风患者服用非布司他的人数达85.8%，别嘌醇仅有0.7%［20］。如此悬殊的使用率差异，显示了临床医师对非布司他潜在心血管风险的重视不足，而对别嘌醇不良反应担忧过度。所幸HLA-B*5801 基因检测能有效降低别嘌醇不良反应发生率，指导个体化合理用药。我们观察到降尿酸相关药物不合理率近六成。其中，非布司他的不合理用药率最高，苯溴马隆略低于别嘌醇。非布司他的使用者中因HLA-B*5801 基因检测结果阴性而被判定为不合理用药占46.8%，苯溴马隆不合理用药主要集中于合并泌尿系结石。张琳等［8］对苯溴马隆不合理用药率的研究结果（81.1%）高于本研究，这可能与其将苯溴马隆用于未明确尿酸排泄类型患者亦判定为不合理用药有关；别嘌醇的不合理用药率低于本研究，这可能是其研究中并未将尿酸排泄减少患者使用别嘌醇判定为不合理用药所致。此外，本研究中发现2 例（10.5%）服用别嘌醇的患者，其HLA-B*5801 基因为阳性，提示用药前未检测该项基因会提高患者面临别嘌醇严重副作用的潜在风险。对于没条件进行HLA-B*5801 基因检测而又需应用抑制尿酸合成药物者，短期选用非布司他仍不失为一种安全策略。

总之，临床上痛风患者在未经综合评估而贸然启用降尿酸相关药物治疗，近六成可能为不合理用药，降尿酸合理用药应引起重视。