体外冲击波碎石对茚地那韦相关泌尿结石患者PCT、肾功能及炎性指标水平的影响

高 雅,李南南

(长沙市第一医院泌尿外科,湖南长沙 410005)

茚地那韦(indinavir,IDV)是治疗艾滋病(AIDS)的药物之一,但也参与了泌尿系结石(肾和输尿管结石相对常见、多发)的形成。近年来有研究发现,服用IDV 后并发尿路结石的发生率逐渐上升,其患病率(3.0%～20.0%)较一般的尿石症患者(0.1%～0.4%)显著偏高[1]。体外冲击波碎石术(extracorporeal shock wave lithotripsy,ESWL)是治疗泌尿系结石的常规首选方法之一,但绝不适应于所有病患,须结合患者适当选择。相较于传统的体内碎石术而言,ESWL可从根本上清除泌尿系结石患者的体内结石,避免其在体内残留,抑制石街形成,降低结石复发[2-3]。研究发现,泌尿系结石患者降钙素原(procalcitonin,PCT)和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)高表达,在泌尿系结石的发生发展过程中发挥着重要作用[4]。另外,越来越多的研究也证实,PCT、CRP在泌尿系统感染、尿毒症等泌尿系统疾病中的评估、诊断价值均较好[5-6],但对于茚地那韦药物性结石是否如此,ESWL治疗是否对其有调节、抑制作用,仍有待研究佐证,这也是本文研究的主要目的。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

募集样本来源于本院泌尿外科,研究对象为77例泌尿系结石患者,参照《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南(2014年版)》相关标准[7]筛选,符合Kendall粗糙确定样本量原则,纳入时间为2017 年1 月至2021 年1月。纳入标准:①符合SWL 或(和)ESWL 治疗原则;②由泌尿系统超声、腹部X 线平片或静脉肾盂造影等影像学明确诊断为泌尿系结石;其中IDV 药物性结石患者均为经省级以上疾病预防控制中心确诊为HIV 感染,且有服用茚地那韦或其他抗HIV 逆转录病毒药物史,服药时间≥1月。排除标准:①合并严重心、脑、胃、肺等疾病及出血性、精神性等疾病;②结石远端伴炎性息肉等所致梗阻;③过于肥胖、妊娠、哺乳。两组受试者均签署《知情同意书》,临床资料完整。

对照组38 例,男23 例,女15 例,年龄20～75(54.23±5.64)岁。结石分类:肾上中下盏结石各2、4、3例,输尿管上中下段结石各5、11、13例;观察组39例,男24例,女15例,年龄20～75(55.01±5.34)岁,结石分类:肾上中下盏结石各2、4、2例,输尿管上中下段结石各5、12、13例。两组年龄、性别、结石分类等常规资料差异不具有统计学意义(P＞0.05),有可比性。课题符合《赫尔辛基宣言》[8]医学研究准则。

1.2 方法

1.2.1 分组方法 回顾性分析2017年1月至2021年1月我院收治的77例泌尿系结石患者,其中38例非茚地那韦所致泌尿系结石患者为对照组,同期收治的39例茚地那韦相关泌尿系结石患者为观察组,两组均行ESWL治疗。符合Kendall粗糙确定样本量原则,两组均在非麻醉状态下进行治疗。

1.2.2 治疗方法 两组ESWL 治疗前均进行生化指标、凝血功能、血常规等检查,无明显异常;泌尿系统超声、腹部X 线平片或静脉肾盂造影等影像学确诊为泌尿系统结石。分别选用超声、X 线定位阴性结石和阳性结石,结石定位准确后利用体外冲击波碎石机(由深圳市慧康医疗器械有限公司生产,型号:HK.ESWL-V,振波频率:1.0～1.5 Hz,脉冲频率:60～90 次/min)治疗,将各项数据传入Sygomultimodality workplace工作站处理,由两名经验丰富的放射科医师测量两组患者的CT 值,共测4次,取平均值。确认无ESWL禁忌证后再碎石处理。根据结石位置及患者具体情况调整冲击波探头,使用超声耦合剂,让波源水囊膜与IDV 药物性泌尿系结石患者或非IDV 泌尿系结石患者的皮肤紧密贴合,去除耦合剂与皮肤间的空气,保证冲击波能在通道上进行有效传播。运用碎石机上的B超屏幕实施监控两组患者的碎石效果,根据治疗效果调整时间,保证治疗时可对结石进行精准定位与精准碎石。对复杂结石者,术后可适当予以口服药物辅助排石。ESWL 治疗后处理:均予以抗生素抗感染(口服),盐酸曲马多镇痛,定期来院进行腹部X 线平片或泌尿系统超声检查,随访至ESWL治疗后6个月。

1.2.3 PCT、CRP 检测方法 治疗前、治疗后7 d,分别抽取对照组、观察组患者的肘静脉血3 mL进行离心处理(离心速率3 000 r/min,离心时间15 min)并分离出血清,置于低温环境(冰箱温度:-80℃)下冷冻待检。采用双抗夹心酶联免疫吸附法测定血清PCT 表达,采用免疫比浊法测定CRP表达。

1.3 观察指标

PCT、CRP表达:治疗前、治疗后7 d血清PCT、CRP表达。

治疗前、治疗后7 d取患者尿液及静脉血检测肾功能指标血肌酐(Scr)及尿酸(UA),采用酶联免疫吸附法检测患者尿液肾损伤分子-1(Kim1)水平。

治疗前、治疗后7 d,观察术前及麻醉诱导后20 min患者平均动脉压(MAP),同时利用疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分统计患者痛觉,并统计术中出血量。

治疗前、治疗后7 d,采用贝克曼库尔特AU480型全自动生化分析仪、散射免疫比浊法和比色法检测并比较两组患者空腹静脉血中的IgG、Ig M、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。

1.4 统计学处理

建立Excel数据库,将两组(各38例、39例)基线资料、研究数据纳入SPSS 21.0软件处理。计数资料用χ2检验,当服从正态分布且方差齐时,计量资料采用t检验,两个及两个以上样本均数差异的显著性检验用变异数分析(F检验),以±s表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后的PCT、CRP表达的比较

两组治疗后7 d血清PCT、CRP 表达较治疗前均明显降低,且观察组改善程度明显高于对照组(P＜0.05,表1)。

表1 两组治疗前后的PCT、CRP表达的比较Tab.1 Comparison of PCT and CRP expressions between the two groups before and after treatment(±s)

表1 两组治疗前后的PCT、CRP表达的比较Tab.1 Comparison of PCT and CRP expressions between the two groups before and after treatment(±s)

注:对照组组内治疗前后PCT、CRP表达比较,t=79.966、618.141,观察组组内治疗前后PCT、CRP表达比较,t=82.882、632.622,#P＜0.05。

组别 n PCT(ng/m L)治疗前 治疗后7 d CRP(mg/L)治疗前 治疗后7 d对照组 38 6.14±0.35 1.25±0.14# 73.45±0.35 24.52±0.34#观察组 39 6.17±0.37 0.82±0.16# 72.68±0.38 17.52±0.39#t 0.365 12.537 1.440 83.864 P 0.716 ＜0.001 0.154 ＜0.001

2.2 两组患者Kim-1、Scr及UA对比

对照组患者治疗后肾功能指标尿Kim-1、Scr及UA 明显优于观察组(P＜0.05,表2)。

表2 两组患者手术前后肾功能指标尿Kim-1、Scr及UA对比Tab.2 Comparison of Kim-1,Scr and UA in renal function indicators before and after surgery (±s)

表2 两组患者手术前后肾功能指标尿Kim-1、Scr及UA对比Tab.2 Comparison of Kim-1,Scr and UA in renal function indicators before and after surgery (±s)

注:与本组治疗前比较,a P＜0.05。

组别 n尿Kim-1(mmol/L)治疗前 治疗后7 d Scr(μmol/L)治疗前 治疗后7 d UA(μmol/L)治疗前 治疗后7 d对照组 38 24.57±12.85 88.35±23.45a 192.24±22.24 100.34±24.32a 467.46±36.62 341.45±30.46a观察组 39 25.27±12.64 72.35±18.45a 191.53±23.56 140.45±24.21a 457.54±32.53 384.45±25.45a t 0.472 13.746 0.057 6.763 0.315 8.834 P＞0.05 ＜0.001 ＞0.05 ＜0.001 ＞0.05 ＜0.001

2.3 术后VAS评分及术中MAP对比

观察组治疗前后VAS 评分与对照组无统计学差异(P＞0.05),但术中出血量及麻醉诱导后20 min MAP明显优于对照组(表3)。

表3 术前、术后VAS评分对比Tab.3 Comparison of VAS scores before and after surgery(±s)

表3 术前、术后VAS评分对比Tab.3 Comparison of VAS scores before and after surgery(±s)

注:与本组治疗前比较,a P＜0.05。

组别 n 术前MAP(mm Hg)麻醉诱导后20 min MAP(mm Hg)术前VAS评分(分)术后VAS评分(分)术中出血量(m L)对照组 38 83.7±3.1 61.3±9.6a 5.79±0.25 2.11±1.83 170.19±35.28观察组 39 82.4±3.5 83.4±12.5 5.78±0.24 2.09±1.85 112.42±30.39 t 1.194 23.135 0.245 0.846 8.781 P＞0.05 ＜0.001 ＞0.05 0.324 ＜0.001

2.4 两组患者氧化应激指标变化的比较

观察组患者治疗后7 d GSH-Px、SOD 明显优于对照组和本组治疗前(P＜0.05,表4)。

表4 两组患者术前、术后氧化应激指标变化的比较Tab.4 Comparison of changes in oxidative stress index before and after surgery in the two groups(±s)

表4 两组患者术前、术后氧化应激指标变化的比较Tab.4 Comparison of changes in oxidative stress index before and after surgery in the two groups(±s)

组别 n GSH-Px(U/L)治疗前 治疗后7 d SOD(U/m L)治疗前 治疗后7 d对照组 38 470.36±39.44 384.50±31.53 88.59±10.20 65.73±9.54观察组 39 468.35±38.34 428.43±29.45 87.54±11.65 75.57±8.76 t 0.42 5.832 0.384 6.945 P＞0.05 ＜0.001 ＞0.05 ＜0.001

3 讨 论

影响泌尿系统结石形成的因素较多,如年龄、职业、饮食成分和结构、水分、代谢和遗传等,患病高峰期多在25～40 岁。该病在我国有显著的地域性特征,其中黄河以北平均发病率低于14.0%,长江以南为22.0%～45.0%,而个别省市地区达50.0%以上[9-10]。从目前临床诊治情况来看,蛋白酶抑制剂(protease inhibitor,PI)治疗泌尿系结石的案例较多,代表药物大致有3种,即沙奎那韦(SQR)、IDV 和利杜那韦(RTV),但3种药物均伴有副作用,常见的有腹泻、恶心、厌食、味觉失调等,当然也可能诱发茚地那韦药物性结石。

安全性高、创伤小、无需麻醉、操作简单及可重复治疗等是ESWL 的优势,也是泌尿系统结石治疗的首选。ESWL、CT 和MRI并称当代三大医疗新技术,但其碎石效率同样受各种因素的影响,如肥胖[11]、体质量指数(BMI)、皮肤距离、结石距离及位置、操作技术因素等。近年来,与IDV 治疗相关的药物性结石越来越受重视,但对茚地那韦药物性结石,实施ESWL 治疗前后的比较研究结果来看,其对PCT、CRP表达的影响还是明显的,即ESWL治疗后7 d的血清PCT、CRP 表达较治疗前均显著降低,观察组改善程度显著高于对照组(P＜0.05),且观察组的术中出血量更低(P＜0.05),提示ESWL 治疗对茚地那韦药物性泌尿系结石患者的PCT、CRP 表达有调节作用。分析表明,这是由于IDV 在尿液中有较高的排泌量,药物晶体很容易析出形成药物“结晶”,发展成为尿路结石;或成为结石核心,在此基础上形成混合性结石,此类结石多为阴石,密度低,与对照组患者的结石形态相比,茚地那韦药物性泌尿系结石与其他结石形态不同,肉眼观呈棕色胶状,质地柔软,可塑性强,普通显微镜下,结石为多角扇形或星状双折射晶体,红外线偏振分光显微镜检查呈现出均一的组成成分,结石质地较软,结石成分中含有较多散碎、柔软、凝胶状的基质,更容易被击碎,冲击次数可能更少,其体外冲击波碎石术治疗所需剂量与排石时间相对更少,对患者造成躯体刺激更小,术中出血量更低,更有利于患者的恢复。ESWL 是以物理治疗为基础的,其冲击波与超声波一样,均属于机械波,二者的传播特性相近,其能量通过高电压、大电流、瞬间放电,在放电通道上形成高温、高压等离子区[12],将电能迅速转化为热能、光能、力能和声能,而作用于茚地那韦药物性泌尿系结石患者病变部位。结合既往研究与本研究结果来看,ESWL对PCT、CRP表达的影响大致可分以下几点:①空化效应,ESWL 治疗结石的必要条件是空化效应,作为一种普遍现象,冲击波在茚地那韦药物性泌尿系结石患者液体环境下产生微气泡(空化泡的形成、长大和剧烈崩溃)并破裂形成微喷射撞击力,冲击结石表面,粉碎结石,抑制PCT、CRP过表达。②相较超声波碎石,冲击波受膀胱的影响较小,不会导致冲击波能量在传播途中的大幅度衰减,治疗深度也几乎不受影响。而膀胱的高度充盈,可引起茚地那韦药物性泌尿系结石患者的尿管扩张,对空化效应提供环境,提高碎石率,防止尿源性脓毒血症及尿外渗,减少PCT、CRP等炎症因子向病变周围组织逃逸和漂移。③ESWL 遇到肠道气体、固体内容物等会因反射而急剧下降,故需进行多次冲击,根据冲击波自发射达到结石之间的路径、治疗深度、传播递质等选择治疗通道,降低微气泡快闪伪像。④ESWL采用X 线监视系统或者B 超系统进行定位,通过探头加压,挤开茚地那韦药物性泌尿系结石患者肠道内气体及固定内容物,增加机体胃肠道溶解度,为冲击波能量传递创造条件,增加IDV 药物在肝脏中的代谢与排泄作用,促进血清PCT、CRP过表达调节。另外,PCT、CRP的敏感度、特异度、诊断符合率较高,有诊断价值。此外,本研究显示,观察组患者治疗后7 d GSH-Px、SOD 显著优于对照组和本组治疗前,氧化应激反应更低,分析这可能与茚地那韦药物性泌尿系结石患者的冲击剂量低、次数少、排石时间短相关,且PCT、CRP 表达的调节作用更优,能明显降低术后机体的免疫应激反应。

综上所述,对茚地那韦药物性泌尿系结石患者实施ESWL治疗,能有效降低血清PCT、CRP表达,改善肾功能指标,减少术中出血量,降低炎性指标水平,临床疗效较好。

但本研究也存在缺陷,一是样本总量偏低,二是缺乏ESWL 与血清PCT、CRP 的具体作用机制研究。故希望未来有机会斧正。