乳杆菌活菌胶囊联合干扰素α-2b栓在CIN伴HR-HPV患者LEEP术后的应用

梁银华，陈创杰，廖燕飞

吴川市人民医院妇科，广东 湛江 524500

宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)通常会并发高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染，属于宫颈癌较为常见的一种癌前病变，有文献显示，持续、潜在的HR-HPV感染是CIN病变为宫颈癌的一个主要因素[1-2]。因此，尽早诊断和及时、有效的干预CIN合并HR-HPV感染于宫颈癌发病降低中发挥重要作用[3]。宫颈环形电切术(LEEP)是治疗CIN的常用物理方式之一，但术后易出现阴道流液、出血脱痂，创面修复需较长时间，且不能完全清除低HPV 感染，会残留一定的负荷量，术后容易复发[4-5]。干扰素α-2b栓可发挥抗肿瘤、抗病毒与免疫调节功能，为临床干预CIN的常用药，然而单一使用效果不理想。乳杆菌活菌胶囊为常见的一种妇科微生态药物，能够补充阴道中正常生理细菌，对阴道中菌群进行调节，同时还能消除、抑制阴道有害细菌。本研究主要探讨乳杆菌活菌胶囊联合干扰素α-2b 栓在CIN 伴HR-HPV 患者宫颈LEEP术后的应用效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020 年4 月至2021年10 月于吴川市人民医院妇科治疗的134 例CIN 伴HR-HPV患者的临床资料。纳入标准：(1)临床资料完整；(2)LEEP之前HR-HPV阳性；(3)LEEP之后检查病理显示为高度鳞状上皮内病变，同时没有切缘累及；(4)术后6 个月内没有性生活。排除标准：(1)随访过程中怀孕者；(2)伴糖尿病、高血压者。按照治疗方式不同分组，其中78 例术后采用阴道放置用乳杆菌活菌胶囊联合干扰素α-2b 栓治疗者纳入观察组，56 例采用仅采用干扰素α-2b栓治疗者纳入对照组。观察组患者年龄23～43 岁，平均(35.87±5.15)岁；孕次1～4 次，平均(2.14±0.98)次；产次1～3 次，平均(1.68±0.76)次。对照组患者年龄22～45 岁，平均(36.32±4.96)岁；孕次1～4 次，平均(2.25±1.05)次；产次1～3 次，平均(1.54±0.69)次。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组患者选择干扰素α-2b栓治疗。于LEEP 术后，在第1～6 个月(非经期)使用干扰素α-2b 栓(安徽安科生物工程股份有限公司，国药准字S20020103，规格10 万IU/粒×5 粒)治疗，放置于阴道中，1 枚/晚，隔1 d 一次。观察组患者在LEEP术后的1 个月、2 个月、3 个月(非经期)使用干扰素α-2b栓(用法用量同对照组相同)治疗，4个月、5个月、6 个月(非经期)选择乳杆菌活菌胶囊(内蒙古双奇药业股份有限公司，国药准字S20030005，规格0.25 g×5 粒)治疗，放置于阴道中，1 枚/晚，持续使用10 d。两组患者均于LEEP 术后第7 个月且月经干净后(3～7 d)复查，复查之前要禁止对阴道冲洗或用药，禁止性生活。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)CIN 疗效：治疗6 个月后比较两组患者的CIN 疗效[6]。治愈：术后6 个月经检查发现没有CIN存在；病变残存或持续：术后6 个月经检查发现残留CIN。(2)阴道微生态指标：治疗6 个月后比较两组患者的阴道微生态指标。膀胱截石位保持，收集阴道分泌物两份，其中一份涂片革兰染色，一份生理盐水湿片检查，使用精密试纸对阴道pH 值进行测定，pH 检测范围为3.8～5.4，检测微生态功能选择爱必微试剂盒，必须严格依据试剂说明书。正常阴道微生态标准：菌群密集度Ⅱ～Ⅲ级；菌群多样性Ⅱ～Ⅲ级；H2O2阴性；乳杆菌属优势菌，Ⅰ～Ⅱa 级；阴道pH＜4.5。上述五项内出现一项不正常就为微生态失衡。(3)预后相关指标：比较两组患者的预后相关指标，包括细菌性阴道病(ΒV)、外阴阴道假丝酵母菌病(VVC)、HR-HPV。ΒV诊断标准[7]：线索细胞阳性，免疫荧光法对阴道分泌物内的加德纳菌进行检测，有超过10个加德纳菌就为阳性；pH＞4.5；胺臭味试验阳性，于玻片上放置少许阴道分泌物，然后添加氢氧化钾溶10%1～2滴，出现腥臭气味，就为阳性。必需同时满足上述3点才诊断为细菌性阴道病。

1.4 统计学方法 应用SPSS21.0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的CIN 疗效比较 观察组患者的CIN 治愈率为91.03% (71/78)，明显高于对照组的73.21%(41/56)，差异有统计学意义(χ2=7.536，P=0.006)。

2.2 两组患者治疗后的阴道微生态指标比较 治疗后，观察组患者的菌群密集度Ⅱ～Ⅲ级、菌群多样性Ⅱ～Ⅲ级、乳酸菌Ⅰ～Ⅱa级、pH值≤4.5、H2O2阴性占比明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗后的阴道微生态指标比较[例(%)]Table 1 Comparison of vaginal microecological indexes between the two groups after treatment[n(%)]

2.3 两组患者的预后相关指标比较 观察组患者的HR-HPV、ΒV、VVC 阳性率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者预后相关指标比较[例(%)]Table 2 Comparison of prognostic indicators between the two groups[n(%)]

3 讨论

CIN 合并HR-HPV 感染的治疗方式较多，目前主要采用保守微创术式治疗，LEEP 术最为常用。LEEP术借助高频电刀的电波切除病变宫颈组织，保留患者子宫，保存生育能力，且不影响病变附近组织，产生的疤痕较少[8]。但是，临床研究显示LEEP术造成的创面愈合缓慢，通常需8周才能恢复，期间由于毛细血管断裂、组织焦痂脱落及创面感染等，会导致阴道流液、出血等合并症，同时LEEP术不能将病灶完全切除，可能会造成残留，特别是宫颈管中的HPV 病灶较难处理，残留于宫颈内的低负荷量HR-HPV可能继续感染，从而造成HR-HPV合并CIN复发[9-10]。

干扰素α-2b栓溶解于宫颈表面，能够与病灶细胞表面受体特异性结合，有效阻止病毒复制，可增强单核吞噬细胞的吞噬效应，同时调节性激素分泌，促进宫颈创面愈合[11-12]。乳杆菌活菌胶囊会使补充阴道乳杆菌，乳杆菌定植后持续繁殖，能够促进阴道微环境恢复，增加阴道防御力[13]。同时，通过其代谢产物过氧化氢、抗体、细菌素等，对致病菌黏附产生拮抗作用，使阴道中的致病菌繁殖被抑制或杀灭，降低创面感染风险[14-15]。本研究显示，乳杆菌活菌联合干扰素α-2b栓治疗的患者CIN 疗效明显高于干扰素α-2b 栓治疗的患者，差异有统计学意义(P＜0.05)。说明乳杆菌活菌联合干扰素α-2b栓远期疗效较理想，能够防止CIN复发，能够在宫颈癌预防中发挥一定作用。本研究显示，乳杆菌活菌联合干扰素α-2b 栓治疗患者的ΒV、HR-HPV、VVC阳性率明显低于干扰素α-2b 栓治疗的患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)。这提示CIN 伴HR-HPV 患者LEEP 术后联合使用乳杆菌活菌、干扰素α-2b栓能明显改善阴道环境。ΒV的特征是阴道乳杆菌减少，其他微生物大量繁殖，主要是厌氧菌过度繁殖，条件致病菌及生长，像人型支原体、动弯杆菌及消化链球菌等，若阴道发生炎症时，上述几项是最常见的病原体[16]。细菌性阴道病能损坏正常的阴道微生态，进而增加生殖道感染概率。阴道中乳杆菌属于主要的定植菌群，与阴道内正常免疫水平及微生态平衡密切相关，同时，乳杆菌会提供诸多同HPV 有关的保护性物质[17]。相关研究表明，乳杆菌在宫颈癌细胞中发挥细胞毒作用，使用乳杆菌对宫颈癌细胞进行治疗，能诱导细胞死亡、抑制细胞增殖，这提示微生物群、宫颈细胞可能与代谢物存在一定相关性[18]。本研究显示，CIN 伴HR-HPV 患者LEEP 术后使用乳杆菌活菌，可明显改善优势菌群正常率及菌群密集度、多样性。本研究结果显示，宫颈癌前病变LEEP 术后应用乳杆菌活菌胶囊，CIN 患者LEEP 术后菌群的密集度、多样性、优势菌群正常率出现明显改善，pH明显下降，AV、ΒV、VVC 以及滴虫性阴道炎的检出率也出现降低。说明乳杆菌活菌胶囊联合干扰素α-2b 栓可改善CIN 伴HR-HPV 患者LEEP 术后阴道微生态，维持其阴道微生态平衡。本次研究的不足之处在于纳入病例数较少，可能对结果有一定影响，还需加大样本量进行进一步研究。

综上所述，乳杆菌活菌胶囊联合干扰素α-2b 栓可改善CIN 伴HR-HPV 患者LEEP 术后阴道微生态，降低细菌性阴道病阳性率，使阴道微生态环境维持平衡。