图像引导放射治疗联合同步放化疗对局部进展期胰腺癌临床疗效及生活心理指数的影响

周后龙，韦淑贞，杨青梅，张闯，赵一奇

1.东部战区总医院淮安医疗区放疗科，江苏 淮安 223001；2.东部战区总医院淮安医疗区普外科，江苏 淮安 223001

胰腺癌恶性程度高，起始症状隐匿，早期表现缺乏特异临床症状，疾病进展极为迅速，仅有9%的病例局限在胰腺内，临床确诊时多为局部进展期，需接受综合治疗，而胰腺癌与恶病质关系密切，病情进展的同时再加放化疗等医源性损伤，可导致患者生活质量下降、心理负荷重和生存期缩短等不良结果［1］。在现阶段手术对中晚期患者作用有限的情况下，放化疗为主的多学科综合治疗共同参与显示出其优势，适时调整方案，可缓解症状、改善疗效［2］。在放化疗成为局部进展期胰腺癌（local advanced pancreatic cancer，LAPC）主要治疗模式期间，出现的腹痛、黄疸等症状及伴随的生活质量下降、心理精神负荷加重并未引起临床足够重视。鉴于此，为了对LAPC患者接受同步放化疗后的局部症状控制、生活质量及心理指数变化进行观察，本研究选取2015—2020年东部战区总医院诊治的54例LAPC患者进行研究，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年10月—2020年12月东部战区总医院肿瘤科与普外科收治的54例LAPC患者作为研究对象，依据选择治疗方案不同分为观察组与对照组，观察组30例，应用图像引导放射治疗（Inage-guided radiation therapy，IGRT），联合卡培他滨/吉西他滨同步放化疗；对照组24例，应用卡培他滨/吉西他滨化疗。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会审批通过。

表1 两组患者临床资料情况 例

1.2 入选标准

纳入标准：均经影像学（增强CT或MRI）/肿瘤标记物诊断为LAPC，即符合以下任意一项影像学检查结果，定义为LAPC：实体肿瘤包绕肠系膜上动脉＞180°；实体肿瘤接触腹腔干＞180°；由于肿瘤压迫或非肿瘤性栓子导致肠系膜上静脉/门静脉受侵犯或闭塞且无法重建；接触汇入肠系膜上静脉最近段空肠引流支。排除标准：（1）无手术指征或无手术意愿，自愿接受姑息性放疗。（2）排除严重肺、心、脑、肾等基础疾病及相应的放化疗禁忌证。（3）预期寿命＞6个月以上。（4）由于意外死亡或其他非治疗因素未如期完成治疗计划者。

1.3 治疗方案

1.3.1 放疗计划患者空腹4 h，定位前30min口服500mL饮用水+20%泛影葡胺20mL混合液（显示胃、肠器官位置），均取仰卧位，胸腹部热塑膜固定体位，保持平稳呼吸，Philips Brilliance 16 Bigbore模拟CT增强扫描，扫描范围从膈上5 cm至L4椎体下缘，层厚为5 mm，图像重建后通过局域网传输至Elekta XIO治疗计划系统工作站，设计调强适形放疗计划。IGRT的实现应用锥形束CT（cone beam CT，CBCT）技术在线校位，放疗初始连续3次校位，后续每周2次，摆位误差5mm范围内。

1.3.2 靶区勾画原则结合影像学资料确定勾画肿瘤靶区（gross target volume，GTV）：胰腺部原发灶周旁浸润组织及转移阳性淋巴结肿瘤区（淋巴引流区勾画原则包括腹腔干、肠系膜上动脉、门静脉、腹主动脉），外放4～6 mm，适当修饰，综合形成临床靶区（clinical target volume，CTV），在CTV基础上外放3～4 mm形成计划靶区（planning target volume，PTV）。放疗处方量：95%PTV，1.8～2.0 Gy/f，5 f/w，总剂量50.4～54.0 Gy，部分病例第一阶段放疗结束评估后二次缩野PGTV补量6.0～10.0 Gy。常规勾画胃、肾、肝、肠、脊髓，危及器官限量均在安全范围，靶区剂量热点避免在空腔脏器。

1.3.3 化疗方案放疗第1 d开始给予全身化疗：口服卡培他滨800 mg/m2，1～5 d，即放疗日应用，放疗结束后连续性2周口服，每3周重复，共6个周期；或者静滴吉西他滨1 000 mg/m2，30min，第1、8 d，每3周重复，放疗结束后继续应用，共6个周期。

1.4 评价指标

1.4.1 近期疗效采用实体瘤疗效评判标准1.1版（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.1），分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、病变稳定（stable disease，SD）、病变进展（progressive disease，PD），客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.4.2 不良反应治疗期间常规检查血、肝肾功能等生化指标检测。放射反应按照放射治疗协作组（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射性损伤分级标准进行判定。

1.4.3 生活质量评价腹痛采用癌症疼痛诊疗规范（2018年版）［3］《疼痛程度数字评估量表（NRS）》，分值为0～10分，共11个等级，0分表示不痛，数字越大代表疼痛程度越高，10分是最严重的疼痛；生活质量采用《简明疼痛评估量表（BPI）》［3］，7项生活质量指数（日常生活、情绪、行走、工作、关系、睡眠、兴趣），分值为0～10分，共11个等级，0分表示无影响，数字越大代表影响程度越大，10分是完全影响（以患者主诉为准）。

1.4.4 焦虑和抑郁心理评估焦虑、抑郁心理分别采用广泛性焦虑问卷表（generalized anxiety disorder-7，GAD-7）与抑郁症筛查量表（patient health questionnaires-9，PHQ-9）［3］。焦虑指数：包含7项，每项分值0～3分共4个等级，分值越大则焦虑越重。抑郁指数：包含9项，每项分值0～3分共4个等级，分值越大则抑郁越重。

1.5 统计学方法

所有病例放化疗前及放疗后3个月内评估。数据采用SPSS 17.0软件进行分析处理，组间比较采用χ2和Fisher’s确切概率检验。计量资料以均数±标准差（±s）表示，独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效情况

观察组的ORR与DCR高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者近期疗效情况例（%）

2.2 两组患者毒副反应发生情况

两组患者毒副反应主要为血液毒性、胃肠道反应和肝、肾功能损伤。观察组胃肠反应高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；血液、肝功能、肾功能毒性反应组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），经对症治疗后未出现不可逆重大并发症，见表3。

表3 两组患者毒副反应发生情况例（%）

2.3 两组患者治疗前后生活质量评分情况

治疗前，两组患者生活质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组的生活质量指数受影响评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后生活质量评分情况（±s）分

表4 两组患者治疗前后生活质量评分情况（±s）分

组别治疗前观察组（n=30）对照组（n=24）腹痛生活行走关系情绪工作睡眠兴趣t值P值6.47±1.31 6.21±1.14 0.763 0.449 6.57±1.92 6.67±1.17-0.236 0.815 6.10±1.00 6.38±1.13-0.965 0.339 5.97±1.73 6.00±1.18-0.080 0.936 6.63±1.67 6.58±1.14-0.836 0.407 6.48±0.87 6.53±0.77-0.843 0.404 6.85±1.34 7.13±1.19-0.730 0.469 6.24±0.79 6.52±0.83-1.485 0.144治疗后观察组（n=30）对照组（n=24）t值P值2.73±0.64 3.67±0.65-5.276＜0.001 3.38±0.89 4.17±0.97-3.086 0.003 3.18±0.91 4.13±0.92-3.744＜0.001 3.18±1.18 3.83±0.87-2.256 0.028 2.90±1.18 4.08±0.92-4.038＜0.001 3.30±1.43 4.02±0.81-2.329 0.024 3.03±1.44 4.13±0.95-3.192 0.002 3.02±0.99 4.15±0.84-4.458＜0.001

2.4 两组患者治疗前后焦虑与抑郁心理情况

治疗后，观察组GAD-7、PHQ-9评分下降，低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）见表5。

表5 两组患者治疗前后焦虑与抑郁心理情况（±s）分

表5 两组患者治疗前后焦虑与抑郁心理情况（±s）分

组别观察组（n=30）对照组（n=24）t值P值GAD-7治疗前13.60±3.09 12.91±3.56 0.754 0.454治疗后4.87±2.73 8.42±3.76-4.160＜0.05 PHQ-9治疗前11.30±3.21 11.58±4.02-0.288 0.774治疗后4.43±1.85 7.84±3.80-4.065＜0.05

3 讨论

近年来随着分子生物学研究进展，学界认识到LAPC是一多基因驱动、异质性高及间质丰富的肿瘤，相较其他肿瘤对放化疗相对抗拒，而且胰腺周旁解剖复杂、局部处理受限大，放射治疗在LAPC综合治疗中显示出独特优势［4］。常规体外放疗始于二维时代，以调节设野方向、楔形因子等物理方法进行计划设计，治疗区域体积较大，难以对胃肠、肾等限量器官调整优化。近年来基于计算机技术及算法等放射物理技术进步，三维/调强/图像引导适形放疗（3D CRT/IMRT/IGRT）技术得以广泛开展，为胰腺癌放疗计划合理布局提出可能。IGRT实际是3D CRT与IMRT相继迭代而来，其实质仍是IMRT放疗的衍生产品，是放疗实施时应用图像监督下的精确放疗形式，实现肿瘤靶区与限量器官的剂量任意优化，从而提高放射治疗的增益比，相较于传统放疗技术，应用于胰腺癌治疗后，多家报道其在提高靶区剂量及减轻胃肠道早/晚毒副反应表现出一定的优势，很快成为胰腺癌放疗的主流技术［5］。在肿瘤治疗强调综合治疗的当下，单一放疗仍存在不足之处，与抗肿瘤药物联合应用以提高疗效一直是关注热点。放射生物学发现放射线作用于DNA，而细胞毒药物恰是作用于细胞周期杀伤肿瘤细胞，改变DNA的修复机制，具有协同作用，大部分细胞毒药物具有放射增敏作用。放化疗同时应用时可提高致细胞毒作用，达到协同增效目的。Sultana等［6］报道LAPC患者的生存预后荟萃分析结果为放化疗联合使用对改善患者预后显著优于单纯放疗。而Versteijin等［7］报道的一项多中心Ⅲ期试验将立即手术者与辅助放化疗相比较，结果中位总生存率获益，但次要终点如无瘤生存率、无局部复发生存率以及病理分期显示出放化疗的优势。还有多家报道同步放化疗可使局部复发率由19%降至5%，遗憾的是同步放化疗局部控制率提高同时并未转化为生存优势［8］。同步化放疗的疗效是否优于单纯放化疗及伴随出现不良毒副反应，目前合理的方案仍存在争议［9］。本研究结果显示，观察组的近期ORR和DCR方面优于对照组，在近期局部控制率方面与以上研究相似，医源性毒副不良反应仅有胃肠道反应增加，其他不良反应如血液、肝肾功能与单纯化疗未见差异。考虑早期的研究报道同步放化疗多为二维或三维适形时代，靶区适形度、均匀度较差，摆位误差大，相对局部毒副反应较大［10］。本研究应用图像引导IMRT放疗最大限度减小以上不足，PGTV剂量提高至54 Gy以上，可能是其近期缓解率提高的原因，同时其胃肠毒副反应高于对照组，并未增加血液、肝、肾毒性反应。显示出同步放化疗较单一治疗的优势，但稍有遗憾的是后续的长期生存率还有待继续随访观察。

LAPC在无明确最佳方案的当下，患者其治疗过程中疼痛、黄疸等症状缓解程度、生活质量及心理健康指数变化等维度关注不够，而LAPC患者往往一般状况较差，伴随腹痛等症状因而直接影响患者生活、心理指数。中晚期LAPC多因肿瘤局部浸润、压迫及医源性等原因，更有超过50%以上患者会伴有疼痛，直接影响患者饮食、情绪、睡眠、人际关系等社会工作及日常生活方面出现一系列负面问题，如随着病情进展，患者情绪低落继而出现焦虑与抑郁心理精神方面障碍，甚而导致产生厌世或自杀心理等不良后果［11］。Fang等［12］进行一项心理学调查发现，肿瘤患者常出现焦虑和抑郁为主要表现的精神心理障碍，自杀事件发生率是普通人群的3.1倍。LAPC是以改善症状，提高生活质量，延长生存期的治疗指导原则模式下，关注引起患者日常生活及心理精神的负性指数显得尤为重要。邹凤林等［13］报道胰腺癌患者中＜60岁、自觉病情严重程度、临床Ⅲ期以上及认知控制行为是负性心理的危险因素，认为年轻患者承担主要的社会和家庭角色，心理负担相对较大。临床分期晚、症状明显，活动受限明显，心理精神易受影响。认知控制行为受到周围人为环境影响，也易加重心理负担。影响LAPC患者的负性心理因素的保护因素是患者认知水平提高、家庭与社会功能积极作用及临床有效措施控制症状适时介入。对LAPC临床多为姑息减症治疗，提示关注患者的生理、心理指数的重要意义。本研究进一步分析发现，LAPC最常伴随疼痛症状，观察组的疼痛评分低于对照组，同步放化疗可使患者疼痛程度控制更理想，患者自我痛感更低，与孙松韦等［10］报道的调强适形放疗腹痛缓解可达80%结果一致。患者症状得到缓解后其生活、心理指数相应好转，如本研究结果提示日常生活、行走能力、与他人关系、情感、睡眠、兴趣、工作能力等维度较对照组显著改善；心理指数即焦虑和抑郁两个维度，明显好于对照组。提示在IGRT下，局部症状缓解率提高的同时可使患者生活质量提高、心理健康指数水平提升，从而使中晚期肿瘤患者在诊疗过程中获得更佳疾病获益。

综上所述，IGRT联合同步放化疗可使LAPC局部缓解率提高，除胃肠毒副反应稍有增加外，未引起其他医源性不良毒副反应，期间患者症状缓解、生活质量提高，心理焦虑抑郁舒缓。同步放化疗在LAPC患者取得局部效益同时如何转化为总生存率延长、生活及心理指数进一步提升仍需深入探讨和尝试。