度普利尤单抗治疗成人结节性痒疹的疗效及安全性分析

王体艳 周晓鸿

昆明医科大学第二附属医院,云南昆明,650101

结节性痒疹(prurigo nodularis, PN)是一种慢性皮肤病,皮疹特征为分布对称、坚实的多发瘙痒性结节。泛发性结节性痒疹被认为是成人特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)的一种常见临床表现［1］,AD和PN二者的发病机制与临床表现存在重叠。

传统治疗包括局部外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、皮损内注射糖皮质激素或系统治疗如加巴喷丁、免疫抑制剂等［2］,但上述治疗有限,病情易反复。

度普利尤单抗是一种全人源化的IgG4亚类单克隆抗体,抑制IL-4和IL-13,已在我国获批上市用于6岁及以上中重度AD。今年9月,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准其用于治疗结节性痒疹的成人患者。国内外均有报道,度普利尤单抗治疗PN患者疗效较好［3-5］。本文将对度普利尤单抗治疗成人结节性痒疹的疗效与安全性进行回顾性分析。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 纳入2021年05月至2022年10月在昆明医科大学第二附属医院皮肤科门诊诊断的泛发性PN患者。纳入标准：①年龄>18岁;②曾接受过抗组胺药、外用糖皮质激素治疗,疗效欠佳;③规范接受度普利尤单抗,随访4次。排除标准：①对度普利尤单抗成分不耐受或过敏者;②不规律用药、随访者;③使用度普利尤单抗期间系统使用糖皮质激素、免疫抑制剂者。

1.2 治疗方案 纳入患者均皮下注射度普利尤单抗(商品名达必妥®,法国赛诺菲公司生产)治疗,首次600 mg,之后每次300 mg,每2周1次。治疗期间可局部使用润肤剂、中弱效糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂及磷酸二酯酶4抑制剂外用制剂。首次及第二次注射后在医院观察半小时,后续注射可由患者及家属参考注射视频后在家自行完成,于第4、8、12、16周线下或网络视频复诊,对PN病情严重程度、瘙痒严重程度及生活质量指数评分,监测有无不良反应及突发情况。

1.3 研究方法 本研究为回顾性研究。收集患者的人口学资料及第0、4、8、12、16周不同时期瘙痒数字评分量表(NRS),皮肤病生活质量指数(DLQI),研究者总体评估(IGA)评分,湿疹面积和严重程度指数(EASI)。NRS评分范围0～10分,DLQI评分范围0～30分,IGA评分范围0～5分,EASI评分最高72分,疗效以EASI-50、EASI-75和EASI-90表示。检测治疗期间所有不良反应。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入28例诊断成人泛发性PN患者,其中男19例(67.9%),年龄25～84(57.43±13.33)岁,60岁以上患者14例(50%),病程0.5～40(6.66±8.11)年,系统合并症有冠心病、心脏支架植入术、糖尿病、慢性支气管炎、肺动脉高压。

2.2 过敏史及家族史 1例有荨麻疹史,1例对花粉、灰尘过敏,1例过敏性哮喘史,且其点刺试验粉尘螨2+,1例有过敏性结膜炎史,治疗前4例血清总IgE升高,最高2980 kU/L,平均979.5 kU/L,仅2例患者嗜酸粒细胞升高。

2.3 疗效评估 治疗16周后,28例患者的皮损和瘙痒症状均明显改善(图1、2)。治疗后第4、8、16周患者NRS、DLQI、IGA、EASI评分均出现显著下降(图3)。NRS评分基线为8.96±0.88,第4、8、16周分别为4.96±1.11、 2.32±0.72、0.96 ±0.88,差异有统计学意义(P=0.000)。DLQI评分基线为24.54±3.12,第4、8、16周分别为13.89±2.18、6.04±2.06、2.43±1.40,差异有统计学意义(P=0.000)。IGA评分基线为4.00±0.67,第4、8、16周分别为2.79±0.63、1.57±0.57、0.86±0.53,差异有统计学意义(P=0.000)。EASI评分基线为39.64±10.89,第4、8、16周分别为22.44±9.10、13.06±6.41、7.10±3.68,差异有统计学意义(P=0.000)。

图1 1a：背部多发红斑、结节,部分破溃结痂;1b：度普利尤单抗治疗16周后,患者背部红斑、结节消退,遗留色素沉着、色素减退斑 图2 2a、2b：患者下肢、背部多发红斑、结节,抓很明显,部分破溃结痂;2c、2d：度普利尤单抗治疗16周后红斑、结节明显消退,遗留色素沉着

3例患者治疗16周症状明显好转后自行中断治疗,于3～6个月后出现复发,再次予度普利尤单抗治疗后病情出现迅速缓解,目前所有患者仍在随访中。

2.4 安全性 治疗过程中1例患者出现眼干,未诊断结膜炎,对症治疗后缓解。4例出现局部注射反应,未予特殊治疗后自行缓解。

3 讨论

结节性痒疹(PN)是一种慢性的炎症性皮肤病主要特征表现为剧烈瘙痒、全身多发丘疹、结节,通常根据临床表现作出诊断,必要时可完善组织病理活检。PN确切的发病机制尚不清楚,目前有研究表明Th2型炎症反应与PN的发病相关,如IL-4、IL-31与PN的剧烈瘙痒相关［6］,Hendrichs等［7］发现在PN患者中IL4、IL-13、IL-31表达上调。

度普利尤单抗能够抑制IL-4、IL-13信号通路,可阻断Th2细胞介导的炎症反应［8］,已在国内上市批准用于6岁及以上中重度AD,李萌萌［9］、姜裴［10］等均证实了真实世界下度普利尤单抗在成人、儿童中重度AD患者中均显示出良好的疗效和较高的安全性,随访期间均未发生明显不良反应及严重不良事件。今年9月,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准其用于治疗结节性痒疹的成人患者。国内外均有研究显示度普利尤单抗对于成人PN有较好的疗效［11-13］,且在儿童PN患者中也有良好的疗效［14］,且未见明显不良反应,为PN提供新的诊疗思路。

本研究共纳入28例成人PN患者,标准剂量治疗16周,患者的皮损症状、瘙痒及对生活质量的影响评分显著下降,且持续降低至16周,患者的生活质量得到明显改善。度普利尤单抗治疗PN患者起效迅速且无明显不良反应,大部分患者治疗4周即可见痒疹结节明显变薄、炎症性红斑颜色变淡,抓痕、结痂缓解,部分结节可完全消退,治疗至16周,有23例(82.14%)患者达EASI 75%,其中5例(17.86%)患者达EASI 90%。治疗4周瘙痒可缓解接近50%,睡眠质量明显改善,部分患者无需服用抗组胺药即可正常入睡,16周后11例(39.29%)患者NRS评分达到完全缓解,17例患者自觉轻度瘙痒,可耐受,对日常生活无明显影响,这与国外研究一致,度普利尤单抗可显著改善PN患者的瘙痒［13,15］。16周后26例(92.86%)达IGA 0/1,6例达IGA 0,20例达IGA 1。

在AD患者中使用度普利尤单抗安全性较高,最常见的不良反应包括注射部位局部反应、轻度结膜炎［16］,本研究中除1例出现眼干、4例局部注射反应,未报告其他不良事件。对于年龄偏大且自身基础疾病较多的患者来说,与系统使用糖皮质激素、免疫抑制剂相比,度普利尤单抗为PN患者的治疗提供了新的治疗方向。

此次研究的局限性在于：①采用回顾性研究,未设置标准对照组,疗效仅可自身前后对照;②样本量偏小;③AD常用的评分量表SCORAD、EASI对评估PN皮损稍显欠缺,如难以准确评估结节型皮损的面积比例和结节边缘小范围的红斑改变,患者前期瘙痒明显改善而皮损结节变化不明显时易出现评分偏高,因此尚需更合适的量表评估PN,主要描述结节数量、直径大小的改变等方面［17］

综合本研究表明,度普利尤单抗在PN的治疗中可以取得良好的疗效,进一步的研究应调查更大的样本量和更长的随访时间。