前列腺重复穿刺活检的相关研究进展

何康炜 唐晨豪 李嘉成 金雨舟 邓刚

[摘要] 目前诊断前列腺恶性肿瘤的金标准是前列腺穿刺的病理结果，但前列腺恶性肿瘤的早期病灶直径往往较小，可能具有散在多发的特点，所以首次前列腺穿刺活检阴性存在一定的漏诊概率。本文对前列腺恶性肿瘤重复穿刺活检的相关研究进展进行综述，对符合相关前列腺重复穿刺指征的患者建议二次或多次穿刺，进一步指导临床前列腺穿刺活检，提高前列腺穿刺活检的阳性率，减少患者的经济和精神负担。

[关键词] 前列腺恶性肿瘤；前列腺；穿刺活检

[中图分类号] R737      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.09.028

前列腺恶性肿瘤是一种男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率分别高居全球男性恶性肿瘤的第2位和第5位，在欧美国家男性恶性肿瘤中分别居第1位和第3位，在中国男性恶性肿瘤中分别居第6位和第7位。众所周知，肿瘤患者的生存时长与其诊断恶性肿瘤的分期密切相关，但我国前列腺恶性肿瘤的初诊病例往往已处于中晚期阶段，临床发现的早期病例仅30%左右，使得我国前列腺恶性肿瘤患者的生存时间与发达国家存在一定差距[1]。病理是确诊前列腺恶性肿瘤的金标准，但早期前列腺恶性肿瘤病灶直径小且可能散在多发，穿刺定位困难，首次前列腺穿刺的假阴性较高，有文献报道既往前列腺穿刺阴性患者重复穿刺阳性率为10%～39%。泌尿外科医生常会遇到过往穿刺阴性者是否需要再次进行前列腺穿刺的困境。本文将从前列腺重复穿刺活检的独立危险因素、前列腺重复穿刺的途径、前列腺穿刺技术、前列腺穿刺模型的比较四个方面进行阐述，从而指导临床医师重复穿刺，提高我国前列腺恶性肿瘤的确诊率，延长我国前列腺恶性肿瘤患者的生存时间。

1  前列腺重复穿刺活检的独立危险因素

1.1  前列腺特异性抗原

前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）是由前列腺上皮细胞分泌产生，属于激肽酶家族蛋白，存在于前列腺组织和精液中，在正常人血清中含量极微。在前列腺恶性肿瘤的常规筛查中，总量PSA（total PSA，tPSA）作为一个重要的临床指标，敏感度较高。因此，专家对tPSA作为前列腺重复穿刺活检阳性的独立危险因素达成共识。研究人员对145例行重复穿刺患者的tPSA进行相关分析，比较两次穿刺时的tPSA水平，肿瘤组明显大于非肿瘤组。肿瘤组与非肿瘤组tPSA受试者工作特征曲线（receiver operating characterisitic curve，ROC曲线）表明，其曲线下面积（area under the curve，AUC）0.587，预计的最佳诊断临界值为>2.588ng/ml[2]。Ekwueme等[3]对270例国外患者进行前列腺重复穿刺，前列腺穿刺阳性率达54.8%，穿刺病理结果呈现阳性患者的tPSA值显著超过穿刺结果阴性的患者，所以tPSA持续在高值且具备明显连续上升趋势的患者，建议进行二次或多次的前列腺穿刺。

前列腺非典型小腺泡增生（atypical small acinar proliferation of prostate，ASAP）被定义为非典型上皮细胞形成的小腺泡结构，是指非典型腺体的小病灶，具有腺癌的某些特征。高级别前列腺上皮内瘤（high grade prostatic intraepithelial neoplasia，HGPIN）是指前列腺不典型导管和腺泡细胞的癌前增殖，其核异型性与前列腺恶性肿瘤相似。杨明根等[4]研究分析45例ASAP患者及43例HGPIN患者，經数据统计发现，51%的患者通过重复前列腺穿刺活检发现存在前列腺恶性肿瘤病变，在后续的临床观察中，发现ASAP及HGPIN中的65%、74%经重复活检被诊断出存在前列腺恶性肿瘤，因此，确诊ASAP或HGPIN是前列腺恶性肿瘤的重要危险因素，应在明确诊断后对患者进行重复活检，积极随访。

1.2  血清游离PSA与tPSA比值

Djavan等[5]对超过1000例男性患者进行前列腺重复穿刺活检研究时发现，血清游离PSA（free prostate specific antigen，fPSA）与tPSA比值（fPSA/tPSA）是前列腺重复穿刺活检的独立预测因子。Lee等[6]的研究也认为fPSA/tPSA是前列腺重复穿刺较好的独立预测因子，研究发现当fPSA/tPSA以10%为临界值时，预测前列腺重复穿刺活检病理结果为阳性的特异性可达90%。

1.3  PSA速率

PSA速率（prostate specific antigen velocity，PSAV）是指连续监测血清PSA水平变化而得到的PSA增长速率。计算的方式是患者至少在2年内进行3次tPSA检测，计算公式为：[（PSA2-PSA1）+ （PSA3-PSA2）]/2。PSAV在前列腺恶性肿瘤患者中的数值显著高于前列腺增生患者和正常人群。在国内的相关研究中，对63例首次穿刺位于灰区的患者行重复前列腺穿刺，并根据穿刺结果将穿刺人群分为肿瘤组与非肿瘤组，比较两组患者的PSAV水平结果显示，肿瘤组的PSAV明显高于非肿瘤组。同时，根据同组数据的PSAV的ROC曲线分析，Auc=0.593，该研究表明其最佳诊断临界值为每年>1.648ng/ml，故PSAV上升速率是前列腺重复穿刺的独立预测因素之一。

1.4  PSA密度

PSA密度（prostate specific antigen density，PSAD）是指tPSA/前列腺体积，也是PSA的相关衍生指标之一。Jue等[7]研究显示，PSAD与PSA比较，不管是在前列腺首次穿刺活检还是前列腺重复穿刺活检中，PSAD均比PSA具有更高的预测效力，PSAD可作为前列腺重复穿刺的预测因素之一。

1.5  前列腺癌基因3

前列腺癌基因3（prostate cancer antigen 3，PCA3）是一种非编码RNA，定位在人类的第9号染色体上（9q21-22），與非癌前列腺组织比较，其在前列腺癌组织中高度表达。有研究表明PCA３对初次前列腺病理活检结果为阴性而进行再次或多次前列腺活检的患者具有更高的临床价值[8]。Filella等[9]在临床应用中增加尿液的PCA3评分[PCA3评分规则（PCA3评分= PCA３mRNA/PSA mRNA×1000）]，研究表明当PCA3>60分的情况下，首次进行前列腺活检的阳性率为80%（95%CI：72%～86%），重复活检阴性预测值为88%（95%CI：78%～93%）。Chun等[10]对PSA<50ng/ml的809例前列腺穿刺患者进行≥10针前列腺穿刺，同样发现PCA3评分是前列腺穿刺结果为阳性的独立预测因素之一，当PCA3评分达17、24、35临界值时，表明PCA3评分为独立预测因素，如果增加PCA３的临床应用，可提高前列腺重复穿刺活检的准确率，辅助临床医师进行重复穿刺的临床评估。

1.6  直肠指检阳性

直肠指检作为前列腺癌的特殊筛查之一，同样在前列腺重复穿刺中至关重要，直肠指检阳性是前列腺重复穿刺阳性的独立预测因素之一。Servian等[11]对474例行前列腺重复穿刺活检患者分析其直肠指检的相关数据，发现重复穿刺后确诊前列腺癌的患者中直肠指检的阳性率高达28.1%，与重复穿刺阴性的组别比较差异有统计学意义。

1.7  前列腺体积

前列腺体积（prostate volume，PV）=0.52×前后径（cm）×左右径（cm）×上下径（cm）。其中前后径、左右径、上下径的长度均由B超或CT具体测量得出。王力等[12]分析431例前列腺重复穿刺的患者，肿瘤组的PV中位数37.3ml，非肿瘤组的PV中位数46.8ml，差异有统计学意义。但也有专家认为PV与前列腺重复穿刺活检的关系目前还存在不确定性，因为PV常受患者的身高、体质量、年龄等相关因素影响，故不能作为独立预测因子，需与其他预测因子相结合以提高其预测效能。

1.8  多参数磁共振成像评分

欧洲泌尿生殖放射学会发布前列腺影像报告数据系统，通过具体评分使前列腺磁共振成像（magnetic resonans imaging，MRI）影像报告标准化、规范化，可对前列腺癌定性、分期、评估，方便泌尿外科医师直接沟通与交流。2020年欧洲泌尿外科指南和2021美国国立综合癌症网络指南持续推荐多参数MRI评分（multipervameter MRI，mpMRI）为检测前列腺癌的重要成像方式[13-14]。Washino等[15]关于前列腺穿刺活检的研究显示，当患者前列腺影像报告和数据系统（prostate imaging reporting and data system，PI-RADS）评分≥3分时，mpMRI检出有临床意义的前列腺癌的敏感度为85%，特异性为73%，阳性预测值为75%，阴性预测值为84%。Huang等[16]对231例行前列腺组织重复穿刺活检的患者在穿刺前进行mpMRI检查，并对患者采用PI-RADS评分，说明PI-RADS评分≥３分的患者确诊前列腺癌和有临床意义的前列腺癌的比例显著高于评分为1～2分者，说明PI-RADS评分在检测有临床意义的前列腺癌方面具有较高的预测效力。

2  前列腺重复穿刺的途径

自经直肠途径下前列腺穿刺活检实施以来，穿刺活检已成为诊断前列腺癌的金标准。据统计，目前应用最广泛的穿刺途径是经直肠途径的穿刺活检，但经直肠穿刺活检具有明显的弊端如直肠出血与感染。近年来，有学者提出1/5新诊断的前列腺肿瘤位于前列腺尖部，因对前列腺尖部肿瘤有更高的检出率及更低的出血及感染风险，越来越多的临床医师选择经会阴途径的前列腺穿刺[17]。初次前列腺穿刺途径为直肠穿刺途径的患者行再次前列腺穿刺时，通常建议选择会阴途径穿刺以得到一个更高的临床检出率。Ong等[18]曾对103例初次穿刺途径选择经直肠前列腺穿刺阴性的患者再次行前列腺穿刺时选择经会阴途径下穿刺，53例（51.46%）为阳性，该研究认为当首次穿刺为直肠途径时，重复穿刺时选择会阴途径可获得较高的前列腺癌诊断率。

3  穿刺技术

3.1  超声引导下前列腺穿刺术

随着超声影像技术的日益提高，超声引导下的前列腺组织穿刺活检术分为靶向穿刺和饱和穿刺。靶向穿刺是指对发现的可疑前列腺结节进行穿刺。靶向穿刺的优势在于能提高穿刺的阳性率。无论是经会阴穿刺还是经直肠穿刺，靶向穿刺均可显著提高前列腺癌的检出率[19]。饱和穿刺是指前列腺穿刺针数在20针以上的前列腺穿刺，术者通常将前列腺分为11个区，根据前列腺的大小、形态及耻骨弓的形态等决定各个区域穿刺的针数，从而达到饱和穿刺的目的，这样各个区域的穿刺针数往往≥2针。对第一次穿刺活检结果为阴性的患者，后续有多种穿刺方法可供选择。Stewart等[20]对224例首次选择6点系统穿刺的患者后续再次穿刺，采用饱和穿刺，前列腺癌检出率高达34%，平均穿刺针数23针，但同时穿刺并发症也高达12%。

3.2  mpMRI结合相关技术的前列腺靶向穿刺术

mpMRI拥有对超声来说更良好的软组织比较度、高分辨率及实时功能参数成像等方面的优势，目前作为前列腺恶性肿瘤诊断、随访的首选影像学方式。随着PI-RADS v2 评分系统的发布，影像学报告能更好地指导前列腺穿刺活检[21]。虽然这种方法可明显提高穿刺的成功率，但需要在磁共振室进行，需要专用的穿刺枪与麻醉针，价格昂贵，同时，操作复杂且漫长，无法确保无菌环境，穿刺后感染概率较高，因此该穿刺技术难成为主流。MRI结合超声，将两者所得到的图片进行融合，再借助超声找到MRI提示的相关病灶，取长补短，从而提高临床检出率。其中经直肠超声融合（transrectal ultrasound，TRUS）和MRI的结合最为典型。MRI/TRUS融合方式有认知融合、软件辅助实时融合和磁导航实时融合3种。

Hansen等[22]对487例首次前列腺组织穿刺活检结果为阴性、PI-RADS评分3～5分的患者进行MRI/TRUS融合靶向穿刺，共检出139例（31%）前列腺癌；该研究证实经mpMRI检查后，如果怀疑存在前列腺恶性肿瘤，行MRI/TRUS融合靶向穿刺可提高重复穿刺时前列腺恶性肿瘤的诊断率。同样，庄君龙等[23]对101例进行再次或多次前列腺穿刺的患者行MRI/TRUS融合下的靶向穿刺，研究数据表明与初次超声引导下经会阴途径12针系统穿刺比较，MRI/TRUS融合靶向穿刺能发现更多有临床意义的前列腺癌。

3.3  PSMA-PET/TRUS融合前列腺靶向穿刺活检

前列腺特异性膜抗原（prostat-specific membrane antigen，PSMA）是一种Ⅱ型跨膜蛋白由19个细胞内部氨基酸、24个跨膜氨基酸、707个细胞外氨基酸组成。PSMA基于一些生物学特性成为前列腺恶性肿瘤分子成像的理想靶点之一。首先，PSMA在前列腺癌细胞中的表达是在正常细胞中表达的百倍甚至千倍；其次，PSMA在前列腺癌晚期、抗雄性激素治疗的癌细胞中的表达更高，目前研究发现PSMA在癌细胞中的表达随着肿瘤分级的提高而提高。且PSMA由细胞内和细胞外基团组成，外部基团连接含有不同功能的配体，内部基团拥有内吞反应的功能因子，从而启动细胞内吞反应和细胞液内生化循环，进一步增加放射性示踪剂在细胞内部的聚集程度，改善成像或疗效[24]。武鹏等[25]对首次前列腺穿刺结果为阴性的86例患者行再次靶向穿刺前进行68Ga-PSMA-PET检查，寻找可疑阳性病灶，再通过认知融合行靶向二次穿刺活检，比较同时期进行系统重复穿刺患者的数据，86例患者均顺利完成再次前列腺穿刺活检，经病理最终确诊，诊断前列腺恶性肿瘤34例，检出率39.5%。68Ga-PSMA-PET/ TRUS靶向穿刺和TRUS引导下检出阳性率分别为62.5%和27.0%。由此可见，68Ga-PSMA-PET/TRUS靶向穿刺可明显提高对前列腺肿瘤相关病灶的定位精准度，显著提升前列腺恶性肿瘤的重复穿刺的准确度。

3.4  前列腺穿刺机器人

前列腺穿刺机器人的出现，使得前列腺穿刺标准化、简易化、精准化。世界上主要的前列腺穿刺机器人型号为Biobot、Artemis、Uronav、Trinity等，它们均有融合多种影像图像的能力，进而进行精准的前列腺穿刺。其中Trinity拥有基于器官的跟踪融合，可在每次活检时跟踪前列腺的运动，识别和补偿患者的运动和前列腺变形。以毫米级的精度进行靶向穿刺，从而降低人为造成的穿刺错位[26]。随着前列腺穿刺机器人穿刺数量的增多，人工智能的进步推进机器人学习曲线的进步，可更好地应用于临床，提高前列腺重复穿刺活检的检出率。

4  穿刺模型的比较

预测模型是指将多种有效信息集中整合处理后进行风险评估的工具。随着计算机和人工智能的发展，越来越多的用于个体化预测前列腺癌风险的模型诞生，这些模型针对不同的人种、不同的变量。现有蒙特利尔（加拿大）预测模型、北美前列腺癌预防试验的前列腺癌风险计算模型（prostate cancer prevention trial derived cancer risk calculator，PCPT-CRC）、Huang建立的国内前列腺癌预测模型。其中蒙特利尔预测模型涵盖的临床数据有年龄、直腸指检、PSA、fPSA/tPSA；PCPT-CRC的模型数据则包括年龄、种族、肿瘤家族史、直肠指检、PSA等。国内的预测模型则是基于年龄、PSA、PV、fPSA/tPSA、直肠指检结果及前列腺超声变量等数据。国内有研究者针对3种不同预测模型进行个体化评估前列腺穿刺阳性风险。PCPT-CRC模型、蒙特利尔模型、国内模型的最佳临界点分别为43.5%、78.4%、7.6%；敏感度分别为77%、74%、72%：特异性分别为66%、69%、72%；AUC分别为0.774、0.765、0.795[12]。国内也有学者将mpMRI纳入前列腺穿刺预测模型的构建中，发现表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）对前列腺恶性肿瘤的辅助诊断敏感度达82.6%，特异性达91.3%，ADC若纳入预测模型可提升预测效能。

综上，针对初次前列腺穿刺结果阴性患者，行二次或多次前列腺穿刺应结合考虑患者的tPSA、病理穿刺结果、fPSA/tPSA、PSAV、PSAD、直肠指检结果、PV、mpMRI评分。首次穿刺为直肠途径时，二次或多次穿刺时可选择经会阴途径，辅以穿刺模型的预测结果，同时建议选择靶向穿刺技术，从而提高前列腺穿刺的准确率，减少患者不必要的穿刺，降低患者的经济和精神负担，延长患者的生存时间。

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（收稿日期：2022–10–09）

（修回日期：2022–10–27）