贝伐珠单抗联合紫杉醇+顺铂化疗方案治疗肺腺癌患者的近远期效果观察

王桂英

佳木斯市肿瘤医院肿瘤一科，黑龙江 佳木斯 154007

肺癌发病率、死亡率较高。有研究［1］显示，2018 年 全球新发肺癌病例在210 万例左右，死亡病例在168 万例左右，且发病呈年轻化趋势。肺癌患者中大约有40%为肺腺癌，肺腺癌预后较差，总生存期不到5年［2］。由于肺腺癌起病隐匿，多数发现时已发展至中晚期，恶性程度高，手术难以开展，临床上以化疗为主［3］。紫杉醇+顺铂（TP）化疗方案为当前治疗中晚期肺腺癌的标准化疗方案之一，抗肿瘤作用明显，但耐药问题频发［4］。靶向药物治疗是目前抗肿瘤治疗的研究重点，靶向药物的应用在很大程度上提高了抗肿瘤的疗效。贝伐珠单抗是一种抗血管生成类靶向药物，可抑制肿瘤新生血管生成［5-6］。本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合TP 化疗方案治疗肺腺癌患者的近远期效果及对患者血清甲状腺转录因子-1（TTF-1）、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、乳酸脱氢酶（LDH）水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性筛选2017年1月－2019年1月佳木斯市肿瘤医院收治的92例肺腺癌患者作为研究对象，按照随机数表法分为对照组和观察组，每组各46 例。对照组：男29 例，女17例；年龄60～74岁，平均年龄（69.20±3.14）岁；临床分期为Ⅲb 期33 例，Ⅳ期13 例；转移部位为骨19 例，肝16 例，淋巴结7 例，其他部位4 例。观察组：男27 例，女19例；年龄61～74岁，平均年龄（69.45±3.29）岁；临床分期为Ⅲb 期32 例，Ⅳ期14 例；转移部位为骨20 例，肝15例，淋巴结6例，其他部位5例。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准通过。纳入标准：（1）符合《原发性肺癌诊疗规范（2018 年版）》［7］中肺腺癌诊断标准，且经影像学、病理学等检查确诊。（2）临床分期Ⅲb 期～Ⅳ期，有可测量病灶。（3）年龄＜75 岁。（4）预计生存期＞3 个月。（5）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～2 分。（6）入组前未接受靶向治疗、化疗等。（7）签署知情同意书。排除标准：（1）存在化疗禁忌证。（2）病灶贴近大血管。（3）出现大量胸腔积液。（4）出现脑转移。（5）存在出血倾向或活动性出血。（6）近3个月内行外科手术。（7）合并其他恶性肿瘤。

1.2 方法

对照组采用TP 化疗方案治疗。采用紫杉醇注射液（山西普德药业有限公司，国药准字H20053006，规格100 mg）135～175 mg／（kg·m2）+生理盐水500 mL，静脉滴注，3 h 内滴完。注射用顺铂（通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022235，规格10 mg）20 mg／（kg·m2）静脉滴注。3周为1个疗程，治疗3个疗程后评估效果。观察组在对照组的基础上加用贝伐珠单抗（Roche Pharma Ltd，批准文号：S20120069，规格400 mg）7.5 mg/（kg·m2），静滴60～90 min。3周为1个疗程，治疗3个疗程后来评估效果。

1.3 观察指标

（1）治疗3个疗程后观察疾病控制率（DCR）。完全缓解（CR）：靶病灶消失且维持4周。部分缓解（PR）：靶病灶最大径之和减小≥30%且维持4 周。病情稳定（SD）：靶病灶最大径之和减小＜30%或增大＜20%。病情进展（PD）：靶病灶最大径之和增大≥20%或出现新病灶。DCR＝（CR＋PR＋SD）例数／总例数×100%。（2）检测血清肿瘤标志物。治疗前、治疗3个疗程后，收集外周静脉血取血清待测，采用免疫电化学发光法，检测癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原199（CA199）水平，仪器为美国罗氏公司全自动电化学发光仪Cobas e411。（3）取上述血清标本，采用美国R＆D 酶联免疫试剂盒，检测TTF-1、TSLP水平。采用迈瑞全自动生化分析仪BS-280（深圳迈瑞生物医疗）、英国Abcam试剂盒，检测LDH水平。（4）观察两组患者恶心呕吐、发热、骨髓抑制等不良反应发生情况。（5）记录两组患者无病生存期（PFS，首次用药至肿瘤进展或死亡的时间）及总生存期（OS，首次用药至死亡的时间）情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料用例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疾病控制情况

观察组DCR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者疾病控制情况 例（%）

2.2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物情况

治疗后，观察组血清CEA、CA125、CA199水平下降，且低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物情况（±s）

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物情况（±s）

a表示与干预前比较，P＜0.05。

组别观察组（n=46）对照组（n=46）t值P值CEA（ng／mL）治疗前26.59±2.26 27.02±2.11 0.943 0.112治疗后7.61±0.57a 13.75±0.70a 46.131＜0.05 CA125（U/mL）治疗前57.27±4.19 57.04±4.24 0.262 0.856治疗后32.94±3.39a 41.03±3.63a 11.047＜0.05 CA199（U/mL)治疗前60.77±5.54 61.13±5.03 0.925 0.117治疗后30.10±3.02a 40.95±3.99a 14.706＜0.05

2.3 两组患者治疗前后血清TTF-1、TSLP、LDH水平情况

治疗后，观察组血清TTF-1、TSLP、LDH 水平下降，且低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清TTF-1、TSLP、LDH水平情况（±s）

表3 两组患者治疗前后血清TTF-1、TSLP、LDH水平情况（±s）

a表示与干预前比较，P＜0.05。

组别观察组（n=46）对照组（n=46）t值P值TTF-1（ng/mL）治疗前13.72±1.29 13.94±1.31 0.812 0.236治疗后6.30±0.57a 9.45±0.66a 24.499＜0.05 TSLP（pg/mL）治疗前53.29±5.11 53.67±5.34 0.349 0.653治疗后29.75±2.91a 37.16±3.04a 11.942＜0.05 LDH（U/L）治疗前394.93±25.19 395.05±26.70 0.022 0.935治疗后270.49±22.44a 323.92±20.59a 11.915＜0.05

2.4 两组患者不良反应发生情况

两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况 例（%）

2.5 两组患者生存期情况

观察组PFS、OS 均长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者生存期情况（±s）月

表5 两组患者生存期情况（±s）月

组别观察组（n=46）对照组（n=46）t值P值PFS 13.71±1.16 10.25±1.03 15.127＜0.05 OS 22.11±2.08 15.53±1.31 18.155＜0.05

3 讨论

肺腺癌是肺癌常见的病理亚型，是第一大非小细胞肺癌，主要由支气管黏膜上皮、黏液腺恶变所致，发病机制与吸烟、遗传等因素密切相关［8］。肺腺癌发展至Ⅲ～Ⅳ期时，患者通常失去最佳手术机会，化疗是延长患者生存期的重要方法。TP为肺腺癌的一线化疗方案，其中紫杉醇是一种新型天然抗肿瘤药物，能干扰肿瘤细胞有丝分裂，抑制肿瘤细胞复制、增殖。顺铂是一种细胞周期非特异性抗肿瘤药物，能阻断肿瘤细胞DNA 复制，抑制肿瘤细胞增殖，并诱导肿瘤细胞凋亡，但TP 化疗方案存在耐药性的问题，容易出现复发或转移，影响患者的预后［9］。

在肿瘤的生长、浸润过程中，新生血管的形成可增加局部血液供应，促进肿瘤的生长。而在新生血管形成的过程中，多种分子、多条通路共同参与。血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子均是新生血管形成过程中的细胞因子，具有重要的调控作用［10］。贝伐珠单抗是一种血管靶向药物，其发挥作用的靶点是血管内皮生长因子A 靶点，主要通过阻断VEGF 及其受体信号传导，阻断异常肿瘤血管生长，抑制内皮细胞增殖，具有抗肿瘤的作用［11］。贝伐珠单抗联合TP 化疗方案能够起到协同发挥抗肿瘤的作用，增强化疗效果。肿瘤标记物是反应肿瘤细胞增殖状态的物质，由肿瘤细胞产生释放，其水平可随着肿瘤的发生、发展、治疗而发生改变。CEA、CA125、CA199 是常见的肿瘤标记物，相关研究［12］显示，晚期肺腺癌患者的血清CEA、CA125、CA199 水平与化疗效果密切相关。本研究结果显示，治疗3个疗程后，观察组DCR高于对照组，且血清CEA、CA125、CA199 水平低于对照组。这提示贝伐珠单抗联合TP 化疗方案能够提高疗效，减少血清肿瘤标志物产生。分析其原因在于，贝伐珠单抗联合TP 化疗方案协同增效，能够抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡，缩小肿瘤病灶，减少肿瘤分子标志物释放入血，使CEA、CA125、CA199水平下降。

TTF-1是一种特异性核转录因子，在肺肿瘤、甲状腺肿瘤中呈高表达，以致癌及抑癌因子的形式，分布在肿瘤细胞内，其水平升高可能会促进肿瘤细胞分化及肿瘤生长［13］。LDH 是糖代谢中的一个酶系，当细胞发生癌变时，可导致LDH水平升高，LDH参与癌细胞的能量代谢过程，为癌细胞供给营养物质，促进肿瘤生长、转移［14］。相关研究［15］显示，血清TTF-1、LDH 水平与晚期肺腺癌患者化疗预后密切相关，血清TTF-1、LDH水平越高，患者的预后越差。TSLP 是一种由上皮细胞衍生的细胞因子，能够促进淋巴细胞极其亚群分化、成熟，参与肺癌的肿瘤免疫过程，帮助肿瘤细胞逃脱免疫监视，并诱导B淋巴细胞瘤-2高表达，支持肿瘤细胞生存、转移，促进肿瘤血管形成以及肿瘤的生长、浸润。相关研究［16］显示，肺腺癌患者的血清TSLP 水平较健康者明显升高，并且与肿瘤临床分期、肿瘤大小、血清CEA 成正相关。本研究结果显示，治疗3个疗程后，观察组血清TTF-1、TSLP、LHD水平均低于对照组，而且PFS、OS均长于对照组，提示贝伐珠单抗联合TP 化疗方案治疗能够进一步降低肺腺癌患者的肿瘤负荷，延长生存期。分析其原因在于，贝伐珠单抗干扰新生血管形成过程，TP 化疗方案阻断肿瘤细胞的增殖、分化，抑制肿瘤的生长，两者发挥协同作用，在抑制肿瘤的生长、转移过程中，降低TTF-1、TSLP、LHD 水平。而降低血清TTF-1、TSLP、LHD水平反过来又可以抑制肿瘤生长、浸润，进一步提高抗肿瘤效果。因此，降低血清TTF-1、TSLP、LHD 水平可能是贝伐珠单抗联合TP化疗方案能够更明显地下调肿瘤负荷、抑制病情进展、延长患者生存期的起效机制之一。此外，两组患者不良反应发生率无差异，提示联合用药未增加安全风险。

综上所述，贝伐珠单抗联合TP 化疗方案治疗肺腺癌患者的疗效优于单用TP 化疗方案，能够进一步降低肿瘤负荷，延长患者生存期，降低血清TTF-1、TSLP、LDH水平。