基于影像特征建立乳腺癌腋窝淋巴结转移机器学习预测模型

吴泽琪，马梦伟，刘仁懿，曾凤霞，陈卫国，秦耿耿

近年来乳腺癌的发病率呈快速上升趋势，已超过肺癌成为全球第一大癌症。早期发现并进行有效的系统治疗是降低乳腺癌死亡率的关键[1]。腋窝淋巴结（axillary lymph node, ALN）转移情况是影响乳腺癌病人预后和治疗决策的重要因素[2]。目前，ALN清扫和前哨淋巴结活检是评估ALN 状态的标准方法，但两者均为有创性操作，可能导致上肢淋巴水肿、手臂外展受限等并发症的发生[3]。影像学检查作为一种无创性的手段，在乳腺癌的诊断及预后评估中发挥着重要作用。机器学习作为人工智能的重要分支，可以通过复杂的算法来分析大量数据，识别数据中的模式并做出预测，在医学领域应用广泛。然而，机器学习模型是一种“黑盒模型”，模型内部机制难以理解，使得医生未能充分信任其结果。SHAP（SHapley Additive exPlanation）可解释技术能够评估每个特征对模型输出的贡献，可视化模型的决策过程。将医生提取的影像学征象与可解释机器学习算法相结合，有望构建一个可重复性好且易理解的预测模型。既往ALN 转移的相关研究大多仅纳入单模态的影像数据进行研究，而针对多模态影像征象对预测模型评价的研究尚少[2]。本研究旨在利用基于第5 版乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system,BI-RADS）[4]的乳腺癌原发灶全视野数字化乳腺X 线摄影（full-field digital mammography, FFDM）和超声（US）征象构建乳腺癌ALN 转移预测模型，探索乳腺癌原发灶的FFDM 及超声影像特征术前预测ALN 转移的价值，以期寻找一种准确、无创预测乳腺癌ALN 转移的新方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析南方医科大学南方医院2012 年1 月—2018 年12 月经病理证实为浸润性乳腺癌320 例女性病人的临床及影像资料，年龄28～77 岁，平均（49±11）岁。纳入标准：（1）术前1 个月内行FFDM 和乳腺US 检查；（2） 原发病灶在FFDM 和US 影像上均可见；（3）所有病人均经病理明确了ALN 状态。排除标准：（1）行影像学检查前接受过活检或乳腺癌治疗（包括新辅助化疗、放射治疗、内分泌治疗等）；（2）影像学资料或临床资料不完整；（3）影像质量无法评估；（4）合并其他恶性肿瘤。根据ALN 病理结果是否有转移灶，将病人分为ALN 阳性组（154 例）和阴性组（166 例）。阳性组年龄28～76 岁，中位年龄48（38，56）岁，ALN 阴性组病人年龄30～77 岁，中位年龄49（43，57）岁，2 组年龄差异无统计学意义（Z=-1.764，P=0.078）。

1.2 FFDM 检查及影像分析 采用Siemens Mammomat Novation 及Hologic Selenia Dimensions 全数字化乳腺X 线机。扫描体位常规包括双侧内外斜位和头尾位，部分病例不能明确诊断时，加拍局部加压摄影或点压放大摄影。由2 名具有10 年及以上乳腺影像诊断经验的影像科医师，在对ALN 病理结果不知情的情况下，根据第5 版BI-RADS 对乳腺癌病人的FFDM 影像进行分析并提取征象，2 名医师意见不一致则商讨确定。共分析15 个征象，包括（1）乳腺腺体类型，分为脂肪类（a 型）、散在纤维腺体类（b 型）、不均匀致密类（c 型）、极度致密类（d型）；（2）有无肿块；（3）肿块最大径（cm）；（4）肿块密度，分为高密度、等密度、低密度或含脂肪密度；（5）肿块形状，分为圆形或卵圆形、不规则形；（6）肿块边缘，清晰/遮蔽、微分叶、毛刺、模糊；（7）可疑钙化；（8）钙化形态，模糊不定形、粗糙不均质、细小多形性、细线样或细分枝状钙化；（9）钙化分布，分为弥漫分布、区域性分布、成簇分布、线样或段样分布；（10）结构扭曲；（11）非对称致密；（12）乳头回缩；（13）皮肤增厚；（14）皮肤回缩；（15）悬韧带牵拉。

1.3 乳腺US 检查及影像分析 采用Philips IU 22彩色多普勒超声诊断仪，实时线阵高频探头，频率为7.5～10 MHz。由2 名具有10 年及以上经验的超声诊断医师，在对ALN 病理结果不知情的情况下，根据第五版BI-RADS 评估乳腺癌原发灶情况并提取征象，2 名医师意见不一致则商讨确定。共分析8个征象，包括（1）肿块最大径（cm）；（2）肿块形态，圆形或卵圆形、不规则形；（3）肿块边缘，清晰、模糊、成角、微分叶、毛刺；（4）肿块方向，不平行、平行；（5）病灶内部回声，回声均匀、回声不均匀；（6）病灶后方回声，不变、增强、衰减；（7）强回声光点；（8）肿块血供，无血供、内部血供、外部血供。

1.4 预测模型构建与验证 采用Python 3.7 进行模型的构建与验证，将数据集以8∶2 的比例随机分为训练集（256 例）和测试集（64 例）。分别基于乳腺癌原发灶FFDM 征象、US 征象以及两者联合征象，采用随机森林（random forest,RF）、极端梯度提升（extreme gradient boosting, XGBoost）、逻 辑 回 归（logistics regression,LR）、支持向量机（support vector machine,SVM）算法构建ALN 转移预测模型。对数据集中的连续变量进行最大最小值归一化处理，采用最小绝对值收敛和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）回归算法筛选出与ALN 转移相关的影像学征象，使用四折交叉验证调整模型参数，防止模型过拟合。在测试集中评价模型效能，评估指标包括准确度、敏感度、特异度、阳性预测值（positive predict value,PPV）、阴性预测值（negative predict value, NPV）及受试者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积（area under curve,AUC）。以AUC 作为主要的评价指标，选出效能最优的FFDM 模型、US 模型以及联合模型并比较3 种模型效能，选出最优预测模型。采用SHAP 值评估每个特征对最优模型输出的贡献，以实现模型的可解释性，分析乳腺癌ALN 转移的影像预测因子。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件对数据进行分析。非正态分布的计量资料以中位数[M（P25,P75）]表示，2 组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以例（%）表示，2 组间比较采用卡方检验或Fisher 确切概率检验。采用Delong 检验比较各模型的AUC。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组间FFDM 和超声表现的比较 FFDM 上乳腺癌病灶表现为肿块者282 例，可疑钙化者149例。ALN 阳性组的肿块最大径大于阴性组（P＜0.05），且更多见乳头回缩和皮肤增厚（均P＜0.05）。2组其余FFDM 征象的差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。US 上，ALN 阳性组的肿块最大径也大于阴性组（P＜0.05），强回声光点的发生率高于ALN 阴性组（均P＜0.05）。其余US 征象的差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表2。

表1 2 组病人FFDM 表现比较 例（%）

表2 2 组病人US 表现比较 例（%）

2.2 模型预测效能评估 在测试集中，对基于3 种特征建立的不同机器学习模型的AUC 比较显示，RF 分类器的诊断效能最优，如图1 所示。基于3 种特征构建的RF 预测模型的AUC 比较显示，与2 种单一特征模型相比，联合特征模型的AUC 值较高（0.747），但3 种模型间AUC 值差异无统计学意义（均P＞0.05）；其中，FFDM 模型的特异度和阳性预测值最高，分别为0.893 和0.850。详见表3、图2。

图1 测试集中基于3 种特征构建的不同机器学习模型AUC比较

图2 测试集中基于RF 分类器的3 种模型预测ALN 转移的ROC 曲线

表3 基于RF 分类器的3 种模型对测试集乳腺癌ALN转移的预测效能

2.3 特征重要性分析 使用SHAP 值评估每个特征对最优联合模型输出的贡献，其中影响模型输出最重要的5 个征象包括2 个US 征象（肿块最大径、强回声光点）和3 个FFDM 征象（皮肤增厚、乳头回缩、乳腺密度散在纤维腺体类），且特征对模型输出的影响依次减小（图3）。其中，US 显示肿块越大、FFDM 上表现为皮肤增厚或乳头回缩时，模型预测更倾向于ALN 阳性；而在US 上未发现强回声光点或在FFDM 上乳腺腺体类型表现为散在纤维腺体类时，模型预测更倾向于ALN 阴性。图4 列举了模型对病例个体预测的决策过程。

图3 最优模型的特征SHAP 图。横轴表示SHAP 值，值为正数表示支持阳性预测，为负数则支持阴性预测；纵轴为模型纳入的特征，并根据其对模型预测结果的影响，按重要性进行降序排列；图中每个点代表一个样本，点的颜色表示特征的原始值，越接近红色表示值越大，越接近蓝色表示值越小。

图4 病人女，31 岁，左乳浸润性导管癌Ⅱ级伴左侧ALN 转移。左侧FFDM 头尾位（A 图）及内外斜位片（B 图）示左侧乳腺腺体类型为不均匀致密类，内见高密度不规则形肿块，边缘模糊，皮肤未见增厚，乳头无回缩。左侧乳腺B 超影像（C图）示不规则形实性低回声团，边缘部分呈“蟹足样”改变，内部回声不均匀，其内可见散在强回声光点。左侧乳腺彩色多普勒血流成像（CDFI）（D 图）示病灶内部及周边可探及条状彩色血流信号。E 图为最优模型预测的个体病例SHAP 特征贡献分析图，红色条表示支持阳性预测，蓝色条表示支持阴性预测，特征条的长度代表贡献的大小，模型预测该病例ALN 转移阳性的概率为0.62。

3 讨论

近年来，多项研究[5-7]基于乳腺癌原发肿瘤的MRI、US、FFDM 影像组学特征构建了ALN 转移预测模型，其AUC 分别为0.780、0.710、0.740，与本研究构建的最优模型性能相似。然而，影像组学纹理分析过程受图像采集和重建方法的影响，使得研究的可重复性及研究间的可比性减低[8]。同时，组学特征可解释性差，医生难以理解，不能对其充分信任，从而限制其在临床上的推广。与之相比，由影像科医生归纳总结的统一的影像特征（如BI-RADS）更具普适性，更易为医生理解和接受。本研究采用不同算法构建了基于BI-RADS 提取乳腺癌FFDM、US 及联合2 种特征的ALN 转移预测模型，基于RF算法构建的3 种特征模型的AUC 均达到最高，分别为0.626、0.705、0.747，证实了结合原发肿瘤的FFDM 和US 征象所构建的机器学习模型预测乳腺癌ALN 转移具有一定的可行性。本研究构建的FFDM 模型、US 模型及联合模型的AUC 有递增的趋势，但3 种模型的诊断效能差异无统计意义，联合模型的AUC 仅略高于单模态模型，这可能与样本量较少有关，后续将增加样本量行进一步研究。

SHAP 可解释技术是一种基于博弈论最优Shapley 值来解释个体预测的方法，可直观地显示特征与模型输出结果之间的关系，包括各特征对模型输出的影响力的大小及正负性，适用于各类机器学习模型的可解释性分析[9]。此外，SHAP 还能针对病例个体给出ALN 转移预测概率，并可视化模型决策过程，评估每个特征对模型输出的贡献，增加医生对模型预测结果的信任。本研究中SHAP 对模型整体预测分析结果表明，在US 征象中，肿块最大径对模型输出结果的影响最大，肿块最大径与ALN 转移阳性呈正相关，与既往文献[10-11]报道的结果相符。此外，在US 上未发现强回声光点时，模型更倾向于预测ALN 转移为阴性。Zong 等[12]研究也认为US 影像上表现为肿块微钙化是乳腺癌ALN 转移的独立预测因子，与本研究一致。在FFDM 影像中，乳腺癌出现皮肤增厚或乳头回缩时，模型倾向于预测ALN 转移为阳性。Dietzel 等[13]及牟等[14]对乳腺癌MRI 征象进行研究，也得出了类似的结论。此外，当乳腺腺体类型为散在纤维腺体类时，模型更倾向于预测乳腺癌无ALN 转移。既往研究[15-16]发现，乳腺X 线密度与淋巴结转移呈正相关。可能是由于致密型乳腺对病灶具有掩盖效应，使得肿瘤在被发现之前已进展至更具侵袭性的阶段；此外，致密腺体与乳腺癌的发生发展之间可能存在潜在的生物学关系[17]。在本研究中，乳腺腺体类型对模型预测结果的影响相对较小，后续可扩大样本量研究。

本研究仅对乳腺癌原发灶的影像特征进行研究，未纳入ALN 征象。既往研究[18]表明，纳入ALN特征可以进一步提高模型的预测效能，但将会不可避免地在重要征象分析中占重要权重，从而影响病灶本身征象与ALN 转移之间关系的分析[19]。在对ALN 转移阳性的预测病例回顾时发现，对于FFDM 及US 表现为ALN 阴性或ALN 征象难以评估的病例，本模型依旧能正确预测ALN 转移阳性。本研究不依赖于ALN 影像征象，所构建的联合模型有望应用于FFDM 及US 上ALN 表现为阴性或淋巴结征象难以评估的病例。后续将对ALN 征象进一步研究。

本研究存在一些局限性：（1）FFDM 及US 检查对乳腺癌的成像各有优势，互相补充，本研究是基于双模态影像征象构建的预测模型，模型效能较单模态模型有所提高，但实际工作中部分病例仅行一种影像检查，后续将进一步提高单模态模型效能以满足临床多方面需求；（2）本研究数据仅来自于单一医疗机构，缺少多中心数据对模型进行验证。

综上所述，基于FFDM 和US 征象的可解释机器学习模型能较好地预测乳腺癌ALN 转移，模型的可解释性可直观地展示ALN 转移预测概率及模型决策过程，揭示ALN 转移的影像预测因子，有望成为术前无创预测乳腺癌ALN 转移的新手段。