基于糖脂代谢的PCI病人支架内再狭窄风险预测模型的构建

吴淑彬,王文志,吴 聪

经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)可保证心肌缺血再灌注,进而改善预后,降低病死率。PCI术后支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)影响病人远期预后[1]。PCI后ISR是一个复杂的过程,血管内新生动脉硬化及急性血栓形成是主要的病理基础,多种细胞因子参与血管平滑肌细胞向内膜迁移和增殖,在迁移过程中发生了高分化的收缩型转化为低分化的合成型,分泌大量胶原、弹力蛋白、纤维连接蛋白、层黏连蛋白、多糖等基质,沉积在血管壁,导致ISR发生[2]。血管内皮损伤认为是PCI术后ISR的始动因素,其中糖脂代谢发挥着重要作用。ISR的发生常见于有慢性病史[3](糖尿病、高脂血症)、复杂病变(旁路移植、分叉和病变长度较长)[4]、生化指标异常[低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、胰岛素抵抗指数等][5]的病人,其中LDL-C、胰岛素抵抗指数等糖脂代谢已确定为PCI术后病人ISR风险的预测因素[6]。既往研究多采用逻辑回归构建预测模型,但特征空间较大时,逻辑回归性能不好[7]。随机森林算法是一种新型的高度灵活的机器学习算法,不需假设数据符合某种分布和独立性。随机森林对多元共线性不敏感,结果对缺失数据较稳健,可较好地预测多个解释变量的作用。本研究引入随机森林算法并基于糖脂代谢构建PCI病人ISR风险构建预测模型,旨在为PCI术后ISR的防治提供依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准 纳入标准：符合冠心病PCI治疗适应证[8];首次接受PCI治疗;具有较完整的临床资料。排除标准：合并急性感染;既往有冠状动脉旁路移植术病史;合并心源性休克、严重的室性心律失常等心脏疾病。

1.2 研究方案

1.2.1 研究思路 经医院伦理委员会批准,所有病人或家属均签署知情同意书。选取2018年7月—2020年10月我院接受PCI治疗的325例病人,收集病人一般资料,并于PCI术后抽取静脉血,检测糖脂代谢指标。随访12个月,根据病人是否发生ISR分为ISR组和非ISR组,筛选术后ISR的影响因素,同时将病人随机分为80%(训练集)和20%(验证集),构建随机森林的集成分类算法模型,绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估预测模型效能。

1.2.2 随机森林的集成分类算法模型的构建及验证 建模：收集病人临床资料,包括人口学特征、PCI治疗情况、支架类型等数据集。本研究样本量为320例,以是否发生ISR为结局变量,引起病人术后ISR发生的变量作为解释变量,采用Bootstrap自助法在原始数据中有放回地抽取出n个训练样本后建立n棵树,这n棵树组成一个随机森林,进行数据综合判别及分类;在生成树过程中,从每个树的节点处的所有变量中随机抽取m个变量,通过m个变量选择分类能力最强的变量进行数据分类。验证：在Bootstrap中将剩余的未抽取的数据作为测试样本,主要用于验证每棵树的性能。绘制ROC曲线验证建立的模型。

1.2.3 治疗方案 参照《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》中的操作方法进行,PCI前后分别给予阿司匹林和氯吡格雷等治疗,同时静脉注射肝素1×104U保证PCI术前激活的凝血时间。若有必要,在支架植入前进行球囊扩张,支架植入后,予以标准药物治疗。

1.2.4 资料收集 人口信息：年龄、性别和体质指数(BMI);心血管危险因素：吸烟(定义为每日吸烟≥5支,连续1年以上)、高血压[收缩压≥140mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg]、糖尿病[既往诊断为糖尿病和(或)入院后多次测量空腹血糖≥7.0 mmol/L,餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L]、高脂血症、冠心病家族史。冠状动脉介入情况：采用冠状动脉造影定量分析技术对靶血管进行判读,同时记录病变支数(单支、多支病变)、支架个数、靶血管支架长度及最小支架直径。

1.2.5 实验室检查 PCI术后抽取病人肘静脉血4 mL,置于无菌采血管中抗凝,以3 000 r/min离心10 min,置于冰箱待测,采用全自动生化仪免疫分析仪(型号：Cobas8000型)以比色法检测三酰甘油(TG)、以酶比色法测量血清肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C并计算三酰甘油与高密度脂蛋白胆固醇比值(TG/HDL-C);以乳胶增强免疫比浊法测量超敏C反应蛋白(hs-CRP)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平;采用氧化酶法测量总胆红素(TBIL)、空腹血糖(FBG)并计算三酰甘油-血糖指数(TyG)。检测前对仪器进行校准,严格按照试剂说明书操作。

1.2.6 术后用药 PCI术后治疗阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)等。

1.3 随访及ISR评估 严格控制病人血糖、血脂、尿酸等,指导病人戒烟限酒。出院后每个月门诊定期随访1次,随访12个月,记录终点事件ISR发生情况,参照《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》指南[8]中关于ISR定义：与PCI后立即评估的管腔相比,12个月随访时支架植入段管腔狭窄≥50%。

1.4 质量控制 严格按照纳入与排除标准,确保病人资料真实可信,病人资料由专人收集并核对,对数据进行平行双录入,保证数据输入准确无误。

2 结 果

2.1 随访结果 截至2021年11月1日,最终320例病人获得随访,其中36例(11.25%)病人发生ISR作为ISR组,284例(88.75%)病人未发生ISR作为非ISR组。

2.2 两组临床资料比较 ISR组年龄、TG/HDL-C、HbA1c、TyG、hs-CRP水平及高脂血症比例、糖尿病比例高于非ISR组,差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.3 随机森林模型的变量重要程度分析 根据随机森林模型预测精度平均下降值对随机森林模型各变量的重要程度进行排序,依次为TG/HDL-C、HbA1c、TyG、hs-CRP、糖尿病、高脂血症、年龄。详见图1。

图1 随机森林模型中各特征的重要程度

2.4 随机森林的集成分类算法模型构建 使用梯度提升回归树算法对随机森林模型进行分析,从199棵决策树开始,扩展的随机森林算法误差(均方差)逐渐趋于平缓,表明随机森林算法的泛化能力逐渐增强。详见图2。

图2 决策树数目与OOB估计平均值的关系

2.5 基于糖脂代谢的PCI病人ISR风险预测模型效能 ROC曲线结果显示,基于糖脂代谢的PCI病人ISR风险随机森林预测模型的ROC曲线下面积(AUC)为0.916。详见图3。

图3 基于糖脂代谢的PCI病人ISR风险预测模型的ROC曲线图

3 讨 论

PCI为介入心脏病学的技术革命性变化,该技术表现出较大的性能,可减少重复血管再生的必要性[9]。临床研究表明,PCI的快速发展和血管内超声的广泛应用,使得PCI适应证扩大,ISR发生率随之增加[10]。由于支架动脉的易损性和内皮再生的作用,支架部位具有明显的新生内膜增生,导致内皮细胞功能障碍、异位增殖和血管平滑肌细胞迁移及炎症反应等[11],在此过程中与炎症密切相关的胰岛素抵抗、血脂异常受到关注。循证医学研究证据表明,脂质代谢异常是冠心病的重要危险因素,降脂治疗后,60%～70%病人可能发生冠心病[12]。Han等[13]研究显示,TG是心血管疾病病人血管硬化的关键因素之一。有研究显示,TG/HDL-C比值可评估冠心病的发病风险[14],提示TG/HDL-C可作为心血管疾病病人死亡的独立预测因子。低TG/HDL-C水平主要表现为大的、非致动脉粥样硬化的LDL-C颗粒;相反,高TG/HDL-C水平主要表现为小而致密的促动脉粥样硬化LDL-C颗粒,与动脉粥样硬化的发生和进展密切相关。TG/HDL-C比值是血管变化[15]、胰岛素抵抗[16]和高脂血症[17]的独立危险因素的标志物。Caliskan等[18]一项研究中度冠心病风险受试者的风险标志物与颈动脉内膜-中层厚度(cIMT)进展之间的关联研究中,TG/HDL-C比值可独立预测cIMT进展。本研究中ISR组TG/HDL-C比值较非ISR组高,且随机森林预测模型显示TG/HDL-C比值为排名首位的预测因素,说明TG/HDL-C比值对预测ISR具有重要意义。与TG/HDL-C高水平时,在脂质交换和脂解过程中产生小而致密的LDL-C,可加重粥样硬化,进而增加ISR发生风险。提示临床重视脂代谢紊乱的控制和血脂异常的防治。

除脂代谢外,糖代谢水平在ISR中发挥着重要作用。TyG认为是胰岛素抵抗的标志物[19]。随着临床研究深入,相关研究表明,TyG与高脂血症[20]、动脉粥样硬化甚至动脉粥样硬化的进展[21]等心血管事件风险密切相关。相较于低TyG病人,高TyG病人更易罹患高脂血症、糖尿病,对合并糖尿病病人,通过TyG可识别心血管风险较高的病人;对未合并糖尿病病人,即使FPG已达到指南目标,通过TyG仍可识别心血管风险增加的病人[22]。TyG不仅与冠状动脉粥样硬化和钙化的快速进展呈正相关,并且是稳定性冠心病病人长期预后不良的独立危险因素。有研究显示,TyG与男性和女性的臂踝脉搏波速度和冠状动脉进展测量的动脉僵硬度相关[23]。本研究结果表明,TyG是ISR发生的独立预测因子。因此推测,TyG与各种心脏代谢危险因素密切相关,通过诱导炎症、氧化应激和代谢改变导致内皮功能障碍,可能解释了这种关联。

在糖代谢方面,高血糖可能与ISR发生发展有关。一项单中心、前瞻性研究表明,PCI术前糖尿病病人发生主要心血管不良事件的风险高于非糖尿病病人[24]。一项回顾性研究表明,与血糖控制不佳的病人相比,在PCI非随访时血糖控制良好病人与主要不良心血管事件发生率降低相关[25]。本研究结果显示,HbA1c水平可预测ISR发生,可能由高血糖直接或间接刺激活性氧、炎症和代谢细胞因子产生,这些均不利于心肌和血管重塑。另有研究显示,葡萄糖稳态失调与内皮功能障碍和心血管事件的高风险有关,内皮功能障碍是ISR发生的重要预测因素[26]。内皮功能障碍和延迟再内皮化可能是高血糖条件下ISR发展的重要潜在机制。

本研究引入随机森林算法,对医学数据中的混杂数据、缺失值或离群值及较高维度的数据进行处理,通过多个决策树对数据进行综合分类及关联性检验、预测和解释,这些处理不易出现过拟合,使预测的精度更高。本研究结果显示,hs-CRP、糖尿病、高脂血症、年龄是ISR的独立预测因素。以下原因可解释本研究结果：①hs-CRP升高提示局部炎症反应增强,激活血小板和纤维蛋白原招募到支架诱导的动脉壁直接损伤中,进一步促进动脉粥样硬化斑块再狭窄,增加再狭窄风险;②糖尿病病人可能存在晚期糖基化终末产物水平升高,活性氧增加,加速动脉粥样硬化,最终导致再狭窄;③高脂血症导致血液黏稠度增加,使血小板、巨噬细胞等在血管内膜表面沉积,刺激血管平滑肌细胞释放生长因子,导致血管平滑肌细胞增殖,增加再狭窄风险;④老年病人动脉壁较厚,抗凝能力下降,更易发生动脉粥样硬化,导致再狭窄。绘制ROC曲线显示,基于糖脂代谢的PCI病人ISR风险因素构建的随机森林预测模型的AUC为0.916,证实该预测模型应用价值高。

综上所述,TG/HDL-C、HbA1c、TyG、hs-CRP、糖尿病、高脂血症、年龄在PCI病人ISR过程中发挥着重要作用,基于TG/HDL-C、HbA1c、TyG的PCI病人ISR风险的随机森林预测模型对ISR风险具有一定预测价值。ISR是一个多环节、多因素共同参与的复杂过程。由于条件限制,本研究仅收集PCI治疗后数据,未考虑到糖脂代谢水平的动态性;其次,随访观察时间有限,糖脂代谢水平对远期ISR的预示作用有待进一步研究。