恒清Ⅲ号方治疗缺血性脑卒中的临床研究

邓楚珺,孟胜喜,陈慧泽,王 兵,李文涛,潘卫东,张云云

缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)具有发病率高、致残率高、死亡率高及并发症多等特点,是由各种原因导致的脑血液循环障碍,导致局部脑组织缺血、缺氧,甚至进一步坏死,引起一系列临床神经功能缺损综合征[1]。IS不仅严重影响病人的生活质量,并且给家庭和社会带来沉重的经济负担和社会负担[2]。恒清Ⅲ号方是本课题组经过长期临床实践总结出来的治疗IS临床疗效确切的经验方。本研究探讨恒清Ⅲ号方对IS病人的作用及其机制。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 IS诊断参照中华医学会神经病学分会制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[3]中的诊断标准：急性起病;局灶神经功能缺损,少数为全面神经功能缺损;影像学检查显示责任病灶或症状/体征持续24 h以上;排除非血管性病因;脑CT或磁共振成像(MRI)检查排除脑出血。

1.2 纳入标准 符合IS的诊断标准;年龄40～75岁;发病时间≤7 d;美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[4]评分3～20分;病人或家属签署知情同意书。

1.3 排除标准 既往有脑卒中病史并遗留严重后遗症,改良Rankin量表(MRS)>2分;合并其他影响肢体活动功能的疾病;合并严重肝、肾功能不全;妊娠或哺乳期妇女;正参与其他药物临床试验;对治疗药物过敏或对中药组方中已知成分过敏;存在意识障碍。

1.4 一般资料 病例均来源于2019年10月—2021年10月上海交通大学医学院附属第六人民医院就诊的IS病人210例。按随机数字表法分为对照组和观察组,每组105例。对照组脱落3例,完成研究102例;观察组脱落2例,完成研究103例;最终共205例完成研究。其中男105例,女100例;年龄45～73岁。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),详见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.5 治疗方法 对照组给予IS常规治疗,包括对症治疗、神经细胞营养剂、脑保护及抗血小板聚集等。观察组在常规治疗基础上给予恒清Ⅲ号方治疗,恒清Ⅲ号方组方：肉苁蓉10 g,熟地黄10 g,丹参10 g,川芎10 g,当归 10 g,石菖蒲 10 g,瓜蒌子10 g,水蛭3 g(研末冲服),地龙10 g(研末冲服),天麻10 g,钩藤10 g。中药材由上海市第六人民医院中药房提供,每日1剂,水煎,分早晚两次口服。两组疗程均为8周。

1.6 疗效评定标准 治疗前后采用NIHSS对两组病人神经功能缺损情况进行评定,总分42分,评分越高提示神经缺损越严重。疗效评定标准,治愈：NIHSS评分降低>90%;显效：NIHSS评分降低46%～90%;有效：NIHSS评分降低18%～45%;无效：NIHSS评分降低<18%。总有效率(%)=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.7 量表评价

1.7.1 NIHSS评分 采用NIHSS评分评估病人的神经功能缺损程度,分值越高提示神经功能缺损越严重。

1.7.2 日常生活活动能力(ADL)评分 评估病人生活能力情况,评分范围0～100分,分值越低提示病人日常生活能力越差。

1.7.3 Bathel指数(BI)量表评分 采用BI对病人日常生活活动的功能状态进行评定,个体得分取决于对一系列独立行为的测量,总分范围0～100分。分别于治疗前后对病人采用BI量表评估。

1.7.4 简易运动功能评价量表(FMA) FMA包括腕功能、手功能及分离运动、上肢反射活动及协调运动、速度运动、屈肌伸肌协调运动,总分66分,分值越高提示运动功能恢复越佳。

1.7.5 中国卒中量表(CCS)评分 评估病人肌痉挛情况,<7分为无痉挛,13～16分为重度痉挛。

1.7.6 生活质量综合评定问卷-74(GQOL-74)评分 GQOL-74评分包括社会功能与躯体功能、物质生活与心理功能等项目,总分0～100分,分数越高提示生活质量越好。

1.7.7 中医证候积分 主症：神志昏蒙、偏瘫、口舌歪斜、偏身感觉异常、言语謇涩/不语等;次症：共济失调、头痛、目偏不瞬、眩晕、饮水发呛、瞳神变化等。主症积分0～3分,0分表示无症状,1分为轻度,2分为中度,3分为重度;次症积分0～6分,0分表示无症状,2分为轻度症状,4分为中度症状,6分为重度症状。病人主症及次症总积分越高提示症状越严重。

1.8 生化指标 分别于治疗前后采集清晨空腹状态下抽取病人外周静脉血。采用血液流变仪测定血液流变学指标,包括血小板黏附率、血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纤维蛋白原、红细胞比容。测定血清视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4,RBP4)、淀粉样蛋白(serum amyloid A,SAA)、神经元特异性稀醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、Apelin-13、成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor,FGF23)、Klotho、D-二聚体(D dimer,D-D)及C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平,采用酶联免疫吸附法检测病人血清RBP4、SAA、NSE、Apelin-13、FGF23、Klotho及CRP水平;采用免疫比浊法检测MMP-9水平。应用XL1000E型血凝分析仪检测D-D水平。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(83.50%与65.69%,P<0.01)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后NIHSS、ADL、BI、FMA、CCS、GQOL-74及中医证候总积分比较 与治疗前比较,对照组和观察组治疗后NIHSS评分、CCS评分、中医证候总积分均下降,差异均有统计学意义(P<0.05),ADL评分、BI评分、FMA评分、GQOL-74评分均升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组治疗后比较,观察组NIHSS评分、CCS评分、中医证候总积分均下降,ADL评分、BI评分、FMA评分、GQOL-74评分均升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后NIHSS、ADL、BI、FMA、CCS、GQOL-74及中医证候总积分比较(±s) 单位：分

2.3 两组治疗前后血液流变学指标比较 与治疗前比较,对照组治疗后血小板黏附率、红细胞比容、血浆黏度、全血低切黏度及全血高切黏度均稍有下降,差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较,观察组治疗后血小板黏附率、红细胞比容、血浆黏度、全血低切黏度及全血高切黏度均降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组治疗后比较,观察组血小板黏附率、红细胞比容、血浆黏度、全血低切黏度及全血高切黏度均降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后血液流变学指标比较(±s)

2.4 两组治疗前后血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平比较 与治疗前比较,对照组治疗后血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平变化不显著,差异均无统计学意义(P>0.05);观察组治疗后血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平均降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组治疗后比较,观察组血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平均降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平比较(±s)

2.5 两组治疗前后血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平比较 与治疗前比较,对照组治疗后血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平变化不显著,差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平均降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组治疗后比较,观察组血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平均降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 两组治疗前后血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平比较(±s) 单位：mg/L

3 讨 论

局部脑组织供血不足,导致血液黏度增加,血流动力学改变,进而导致脑组织缺血缺氧坏死,相应神经功能缺损,从而发生IS。RBP4水平与IS病人NIHSS评分呈正相关[5]。SAA水平升高可影响机体氧自由基的清除和胆固醇的转运,促进动脉粥样硬化斑块的形成和沉积,增加动脉斑块不稳定性,易发生动脉斑块破裂,加速IS病变[6]。血清SAA与IS病人脑损伤程度和梗死体积呈正相关[7]。NSE是一种参与糖醇解的酶,当脑组织缺血缺氧后脑细胞代谢能力出现障碍和异常,诱导NSE基因表达增加。急性神经元损伤或坏死后,NSE从细胞内释放,引起血清NSE升高[8]。故NSE被认为是神经元损伤的敏感标志物。基质金属蛋白酶(MMPs)属于一类分解蛋白质的酶,其中MMP-9负责分解组织中细胞间质里的层黏连蛋白等成分。大脑神经组织MMP-9水平升高,细胞间质的层黏连蛋白水平降低,神经元出现损伤,从而导致细胞凋亡[9]。

IS病人体内Apelin-13水平较正常人升高[10]。Klotho是FGF23的协同受体。FGF23与Klotho共同构成FGF23/Klotho系统,参与IS的发生、发展[11]。FGF23在Klotho蛋白的介导下,诱导血管内膜增厚,从而加剧血管动脉粥样硬化[12]。FGF23作为动脉粥样硬化和脑梗死的危险因素,Klotho蛋白是动脉粥样硬化和脑梗死的保护因素[13]。D-D与IS关系密切,普通人群D-D升高可增加罹患IS的风险[14]。CRP在早期IS病人的诊断中有较高的应用价值[15]。

IS属于中医学的“中风”范畴。关于缺血性中风的病机,多数中医医家均认为是本虚标实,本虚指肾虚,标实主要指血瘀痰阻络脉。因此,IS的主要病机是肾虚血瘀、痰阻络脉[16]。IS的主要病机以肾虚血瘀痰阻为主,贯穿IS的发病过程,故补肾化瘀祛痰通络为治疗大法。本课题组根据补肾化瘀祛痰通络法临床筛选和总结出治疗IS疗效显著的经验方——恒清Ⅲ号方,且已获得上海市科委临床医学领域项目立项(课题编号：19401970600)。恒清Ⅲ号方由肉苁蓉、熟地黄、丹参、川芎、当归、石菖蒲、瓜蒌子、水蛭、地龙、天麻、钩藤等组成,共同发挥补肾化瘀、祛痰通络作用,从而治疗IS。

本研究结果显示：对照组、观察组总有效率分别为65.69%、83.50%,观察组总有效率高于对照组(P<0.01)。与治疗前比较,对照组和观察组治疗后NIHSS、CCS、中医证候总积分均下降(P<0.05),ADL、BI、FMA及GQOL-74评分均升高(P<0.05)。与对照组治疗后比较,观察组NIHSS、CCS、中医证候总积分均下降(P<0.05),ADL、BI、FMA、GQOL-74评分均升高(P<0.05)。与治疗前比较,观察组治疗后血小板黏附率、红细胞比容、血浆黏度、全血低切黏度及全血高切黏度均降低(P<0.05)。与对照组治疗后比较,观察组血小板黏附率、红细胞比容、血浆黏度、全血低切黏度及全血高切黏度均降低(P<0.05)。与治疗前比较,观察组治疗后血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平均降低(P<0.05)。与对照组治疗后比较,观察组血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平均降低(P<0.05)。与治疗前比较,观察组治疗后血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平均降低(P<0.05)。与对照组治疗后比较,观察组血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平均降低(P<0.05)。

综上所述,恒清Ⅲ号方能显著改善IS病人的临床症状,其作用机制可能与降低IS病人血黏度及血清RBP4、SAA、NSE、MMP-9、Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平有关。