白介素17 与系统性红斑狼疮发生发展相关的研究进展

孔 迪，邓丹琪

（昆明医科大学第二附属医院皮肤性病科，云南 昆明 650101）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种涉及多基因、多分子的复杂性疾病，发病主要与遗传、免疫、环境、性激素有关，CD4+T 辅助细胞（T helper，Th）及细胞因子失调在SLE 中普遍存在［1］，且与 SLE 的发展及预后密切相关［2］，与SLE 发生有关的促炎细胞因子包括白细胞介素12（IL-12）、白细胞介素17（IL-17）、白细胞介素23（IL-23）等，IL-17 是激活炎症级联效应的主要细胞因子，可作用于成纤维细胞、免疫细胞和上皮细胞，诱导上述细胞分泌细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等炎性介质，促进和维持SLE 炎症过程［3］。

1 Th17 /IL-17 与SLE 的关系

1.1 Th17/IL-17 轴 在SLE、 狼 疮 性 肾 炎（lupus nephritis，LN）中的改变 CD4+T 辅助（Th）细胞亚群中的 Th1、Th2、Th17 和 Th22 细胞参与 SLE 的自身免疫［4］，Th17 细胞及其分泌的IL-17 处于 SLE 发病机制的核心位置［5］。狼疮的免疫特点为细胞内容物释放到细胞外、自身免疫耐受性破坏及自身抗体的产生，释放到细胞外的成分通过危险相关分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMP）和toll样受体4（toll-like receptor4，TLR4）诱导抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，APC）成熟，成熟的抗原呈递细胞产生促进Th17 分化的关键细胞因子，这些细胞因子与Th 细胞中的各种受体结合，通过信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator oftranscription3，STAT3）通路诱导IL-17的产生，所以，狼疮患者存在Th17/IL-17 轴的过度激活［6］，过度激活的TH17/IL-17 轴促进狼疮肾脏纤维化、肾脏结构和功能的丧失，这是由于狼疮患者Th17 细胞的迁移能力增强，并通过核因子kappa B（nuclear factorkappa B，NF-κB）激活因子的活性和钙/钙调蛋白依赖性激酶 IV（calmodulin kinase IV，CaMK4）途径向肾脏募集 Th17 细胞所致［6］。在SLE 患者和狼疮鼠中，靶器官中的 Th17 细胞数量及 IL-17 水平均增加，且与疾病活动相关［7］，表达IL-17 受体的浆细胞在IL-17 的刺激下产生抗dsDNA 抗体和肾脏IgG抗体［8］，促进SLE 的发生发展及器官损伤。

1.2 Th17 异常增殖参与SLE 发生发展的机制 Th17细胞异常增殖促进了SLE 的发生，介导Th17 细胞异常增殖的过程包括异常的T 细胞信号传导、环境中细菌的暴露［9］和肠道菌群失调［10］。人类 T 细胞嗜淋巴细胞病毒 1 型感染和 Epstein-Barr 病毒感染等过程促进Th17 细胞的增殖分化［11］。异常增殖的Th17细胞通过促进IL-17、RAR 相关孤儿受体-γt、IL-22 和其他细胞因子的分泌来促进体内炎症参与 SLE的发展［12］。SLE 患者病变的皮肤、肺和肾脏中及狼疮小鼠模型中均检测到Th17 细胞异常增殖［11］，异常增殖的Th17 细胞可诱导血管炎症、促进白细胞募集、B 细胞活化和产生自身抗体［13］。

此外，流式细胞术显示SLE 患者调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）数量减少、Th17 细胞数量增加，导致Th17 / Treg 细胞失衡［14］，这种失衡导致血清中自身抗体及肾脏中的IL-17 和 IL-6水平升高，引发肾脏炎症及器官损害［15］。狼疮中STAT3 负责产生IL-17 的上游信号传导过程，STAT3 可与转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）结合，导致 Th17 细胞标志性转录因子的表达增加，从而诱导Treg 细胞转化为 Th17 细胞［16］，这些 Th17细胞通过产生 IL-17 促进SLE 疾病的发生。

1.3 IL-17 水平升高参与SLE 发生发展的机制 SLE患者的血清 IL-17 水平显著高于对照组，尤其在SLE 合并LN 患者更明显［17］，SLE 中诱导Th17 细胞分化和IL-17 异常表达的分子包括蛋白磷酸酶 2A（protein phosphatase2A，PP2A）、钙/钙调蛋白激酶 IV（calmodulin kinase IV，CaMK4）、Rho 相 关蛋白激酶（ROCK）和哺乳动物靶雷帕霉素复合物 1（mTORC1）等［18］，这些异常的T 细胞受体（T cell receptor，TCR）信号通路导致自身反应性 T 细胞增殖，并促使生发中心（germinal center，GC）进一步分化为B 淋巴细胞和滤泡辅助T（follicular helper T，Tfh）细胞，产生IgG 等自身抗体参与狼疮的发病［10］。

首先，嗜中性粒细胞是 SLE 发病的关键细胞，IL-17 通过诱导其他炎症趋化因子和细胞因子的产生，从而促进单核细胞和中性粒细胞募集至靶器官，IL-17 与 B 细胞活化因子（B cell activating factor ，BAFF）协同作用，以促进 B 细胞增殖和自身抗体的产生［19］。在易患狼疮的动物中，IL-17 可诱发嗜中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trapping，NETs）的形成［18］，释放的细胞内物质会诱导浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）激活 I 型干扰素（interferon，IFN ）途径，最终导致 T 细胞和 B 细胞过度活化，启动和维持SLE的免疫学改变［3］，含有组织因子（tissue factor，TF）和 IL-17的 NETs可促进SLE 的终末器官损害［20］。其次，IL-17 诱导产生IL-6，IL-6 为 Th17 诱导细胞因子，除促进 Th17 分化产生 IL-17 外，还能有效促进B 细胞分化为浆细胞并产生抗 dsDNA 等自身抗体。IL-17 / IL-6 轴的正反馈极大的促进了SLE的发展［21］。此外，IL-17 抑制 B 细胞的趋化因子12（CXCL12）和趋化因子13（CXCL13）依赖性化学趋化性，导致它们在生发中心（GC）中保留的时间延长，促进致病性性自身抗体的产生［22］。 IL-17A 还与 IL-23 和其他 Th-17 相关细胞因子（如IL-17 F、IL-22 、IL-21）协同促进炎症、诱导器官组织损伤［23］。总之，IL-17水平升高可通过多种机制参与SLE的发生发展。

2 抑制IL-17 可以减轻SLE 自身免疫

2.1 靶向抑制DN T/TH17 细胞产生的 IL-17 精准医疗是以个体化医疗为基础，依靠基因测序技术快速发展起来的新医疗模式，意义在于利用疾病的生物标志物，如干扰素（interferon，IFN）、巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）及其下游炎症细胞因子［24］（包括 IL-1β 、IL-6、TNF 和 IFN-γ）等，对SLE、狼疮性肾炎（LN）患者进行遗传及病理生理学相关的免疫学分析，根据疾病特征解决个体患者的治疗需求［25］，达到有效控制疾病发作、改善预后的目的。目前靶向 IL-17 治疗SLE 的策略包括直接靶向 IL-17 和抑制 Th17 /DN T 细胞，从而减少其产生的IL-17 的方法［10］。

IL-17 可来源于Th17 细胞、双阴性（double negative，DN）T 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞［26］。在 SLE 进展期间，DNT 细胞及 Th17 细胞是 IL-17的主要来源［19］，IL-17 基因缺陷可以改善SLE 的一系列病理变化［27］。通过抑制DN T/TH17 细胞产生的 IL-17 用于治疗SLE、LN 的药物包括雷帕霉素（mTOR 通路抑制剂）与 IL-2 或全反式维甲酸（alltrans retinoic acid，ATRA）联合使用、钙/钙调蛋白激酶 IV（CaMK4 ）抑制剂、STAT3 信号抑制剂、干细胞疗法等，已经在实验中证实能改善狼疮症状［6］。CaMK4 是一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶，在 SLE、LN 患者和易患狼疮小鼠的 T 细胞中异常增加，在T细胞信号传导过程中通过激活各种转录因子调节基因表达，从而诱导 Th17 的分化［28］，使用CaMK4抑制剂（KN-93）治疗后，LN 患者的 γδT 细胞产生的 IL-17A 降低［17］、自身抗体生成减少，肾炎症状明显改善［18］，所以使用CaMK4 抑制剂能够治疗SLE、LN。

STAT3 通路负责狼疮中IL-17 产生的信号转导，STAT3 直接结合 Th17 细胞的 IL-17 启动子，腹膜内注射小分子STAT3 抑制剂可以延缓易患狼疮的 MRL/lpr 小鼠的蛋白尿的发生和降低自身抗体滴度［29］。STAT3 抑制剂如去甲斑蝥素已证实可以改善狼疮鼠症状［19］，调节STAT3/IL-17 通路可以减少中性粒细胞浸润和 NETs 形成［30］，对狼疮有益。一种新型的中药四硫化四砷通过抑制产生 IL-17 的DN T 细胞、抑制靶器官炎症细胞的浸润显著改善狼疮综合征，从而延长了 MRL / lpr 小鼠的存活时间［31］。此外，某些细胞因子如IL-6、IL-1 或 IL-23 等可通过抑制Th17 细胞的分化，减少IL-17 的数量来治疗SLE 并取得良好效果［22］。

2.2 IL-17 抑制剂 直接针对IL-17 治疗SLE 的生物制剂有苏金单抗和依克珠单抗［22］，目前正在进行临床研究，包括苏金单抗在活动性LN 患者中的安全性、有效性和耐受性（NCT04181762）及苏金单抗在狼疮皮肤表现中的安全性和有效性（NCT03866317）［6］。报告了一例以IL-17 作为靶点治疗LN 并取得良好效果的病例［32］，MicroRNA 是器官纤维化的潜在调节因子，SLE 患者miR-125a-3p 可直接与 IL-17 mRNA的 3'非翻译区（3' untranslated region，3'UTR）结合，降低IL-17 的水平来抑制肾脏纤维化的发展［33］。动物模型表明针对IL-17 的生物制剂将是治疗SLE 的一种有前途的选择，但IL-17 在人类中的确切作用机制需要进一步研究。尽管抗 IL-17 疗法对易患狼疮小鼠具有良好疗效，但SLE 是一种高度异质性疾病，抗IL-17 疗法仅对由IL-17 通路驱动的 SLE 患者有效，并非适合所有患者［28］，需要寻找参与狼疮发生的特异性生物标记物，有助于针对靶点精准治疗疾病，最大程度地使患者受益［34］。

3 结语

综上所述，IL-17 通过多重机制参与SLE 的发展，狼疮鼠模型已证实抑制IL-17 不仅可以改善狼疮鼠症状，还可以改善血清学指标，未来开发针对IL-17 的生物疗法和小分子药物将是SLE 的一种有前途的治疗策略。