培土滋肾方联合免疫疗法治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效

赵佳丽，徐海虹，余旭彪，卢海跃，王晓卫，陈丽芳

1.临海市中医院肿瘤内科，浙江临海 317000；2.临海市中医院呼吸科，浙江临海 317000

近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）为代表的免疫治疗将晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的5 年生存率提高至15.5%～23.2%，在程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）高表达的NSCLC 患者中5 年生存率可提高至25.0%～29.6%。然而在治疗过程中，患者可出现抗药性，导致仅部分患者可从免疫治疗中获益[1-2]。PD-L1、循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）是影响晚期NSCLC患者免疫治疗疗效的重要影响因素[3]。因此，有效降低晚期NSCLC 患者的PD-L1、CTC 水平对改善预后具有重要意义。研究指出，中医在恶性肿瘤治疗中具有改善患者预后的潜能[4]。在中医学中，晚期NSCLC 属“肺积”“息贲”范畴，始于癌毒内生，本质在于正气不足，阴阳失调，邪毒内侵，痰瘀交结，产生积块，加之免疫疗法的攻伐作用，可导致患者脾肾两虚、健运失司、脏腑失调，治疗应健脾益气补肾。培土滋肾方以培土生金法为基础拟定，具有滋肾补脾之效，既往研究证实其可抑制癌细胞，诱导癌细胞凋亡[5-6]。但其能否有效降低晚期NSCLC患者的PD-L1、CTC 水平，尚需进一步验证。本研究拟探讨培土滋肾方联合免疫治疗对晚期NSCLC患者PD-L1、CTC 水平的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2019 年1 月至2021 年1 月于临海市中医院治疗的100 例晚期NSCLC 患者为研究对象，根据随机数字表法将其分为研究组和对照组，每组各50例。研究组患者男26 例，女24 例；年龄50～70 岁，平均（62.45±5.24）岁；鳞癌31 例，腺癌19 例；Ⅲb期19 例，Ⅲc 期10 例，Ⅳ期21 例。对照组患者男31 例，女19 例；年龄50～70 岁，平均（61.93±5.36）岁；鳞癌28 例，腺癌22 例；Ⅲb 期20 例，Ⅲc 期13 例，Ⅳ期17 例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经临海市中医院医学伦理委员会批准[伦理审批号：伦审（科）第2 号]，患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准及纳入排除标准

西医诊断符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018 版）》[7]中NSCLC 的诊断标准。中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]中肺积、脾肾两虚证的诊断标准。纳入标准：①组织病理诊断为Ⅲb～Ⅳ期NSCLC；②接受ICI 治疗；③免疫组织化学检测PD-L1 表达≥50%。排除标准：①心、肾等重要脏器功能障碍或合并感染者；②合并其他肿瘤者；③无可测量评估的病灶者；④近期接受过重大手术者；⑤依从性差者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 对照组患者予帕博利珠单抗[注册证号：S20180019，生产厂商：MSD Ireland（Carlow），规格：100mg/4ml]治疗，200mg/次，3 周1 次，静脉滴注。研究组患者在对照组的基础上予培土滋肾方治疗，组方：生黄芪、生薏仁各30g，党参、茯苓、女贞子、熟地黄、南沙参、北沙参、枸杞子、淫羊藿、天冬各15g，半夏、白术各10g。加减：咳血者，加蒲黄、五灵脂等化瘀止血；咳嗽、咳痰甚者，加川贝母、杏仁、桔梗等化痰止咳；胃脘不适者，加陈皮等理气和胃；胸闷、胸痛甚者，加薤白、枳实等以调畅气机；大便干结者，加大黄、火麻仁等以通便；纳食差者，加炒山楂、焦神曲、麦芽等以健脾胃。每日1 剂，加水500ml，每剂煎煮至300ml，早晚分服，每次服用150ml。21d 为1 个疗程，每个疗程间隔14d，共治疗10 个疗程。

1.3.2 疗效标准 参照实体瘤临床疗效评价标准[9]评价临床疗效。完全缓解（complete response，CR）：所有病灶消失，病理性淋巴结短径减小到＜10mm；部分缓解（partial response，PR）：靶病灶总径减少30%及以上；疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶总径既没有减小到PR，也没有增加到PD；疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶总径增加至少20%，除此之外，出现一个或多个新病灶也视为PD。计算客观缓解率（objective remission rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR），ORR=（CR+PR）例数/总例数×100%，DCR=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.3 观察指标 ①中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]对患者的咳嗽、咳痰、胸痛、胸闷气短按症状无、轻、中、重进行分级量化计分，分别计0 分、2 分、4 分、6 分。②CTC及PD-L1 表达水平：采集患者治疗前及治疗结束后晨起空腹外周静脉血5ml，使用Parsortix 系统从外周血样本中富集CTC。采用实时定量聚合酶链反应检测PD-L1 表达水平。③不良反应：记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，参照《国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统——通用不良反应术语标准4.0版》[10]评估药物毒性反应及级别：0 级，无；Ⅰ级，轻度反应；Ⅱ级，中度可耐受；Ⅲ级，中度不可耐受；Ⅳ级，重度并威胁生命。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较

治疗后，研究组患者的ORR 和DCR 均高于对照组，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较

2.2 两组患者的中医证候积分比较

治疗前，两组患者的咳嗽、咳痰、胸闷气短、胸痛中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组患者的咳嗽、咳痰、胸闷气短、胸痛中医证候积分均显著低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后的中医证候积分比较（，分）

表2 两组患者治疗前后的中医证候积分比较（，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

2.3 两组患者的CTC 及PD-L1 水平比较

治疗前，两组患者的CTC 及PD-L1 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后研究组患者的CTC 及PD-L1 水平均显著低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗后CTC 及PD-L1 水平比较（）

表3 两组患者治疗后CTC 及PD-L1 水平比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

2.4 两组患者的不良反应发生情况比较

两组患者均未发生Ⅲ～Ⅳ级不良反应，不良反应轻微可耐受。研究组患者的贫血、胃肠道不良反应、肾功能损害发生率显著低于对照组（P＜0.05），其余不良反应两组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者的不良反应发生情况比较（例）

3 讨论

培土滋肾方以扶正固本、调理脾肾为首务，调和阴阳气血，温润相宜，奏健脾补肾、益气生血之效[11]。既往研究显示培土滋肾方应用于NSCLC 患者可有效提高患者的临床疗效，缓解临床症状，降低化疗不良反应[12]。为此，本研究将其应用于接受免疫治疗的晚期NSCLC 患者，治疗10 个周期后，研究组患者的ORR、DCR 略高于对照组，但比较差异无统计学意义。分析其原因：培土滋肾方具滋肾补脾之效。现代药理研究表明，培土滋肾方可提高免疫功能、活化自然杀伤细胞功能、诱生干扰素、白细胞介素等抗肿瘤细胞因子，并具有直接抑制癌细胞、诱导癌细胞凋亡的作用[13]。两组患者的疗效比较差异无统计学意义，可能与治疗周期较短有关，中医药治疗效果还未完全显现。

本研究发现，治疗后研究组患者的中医证候积分显著低于对照组，究其原因：中医认为正气虚损，脾气亏虚致水谷不化，卫外失职，邪气乘虚袭肺，郁结胸中，肺气愤郁，肺宣降失司，积聚成痰，痰凝气滞，瘀阻络脉，久而成块。故在培土健脾时，应重视益肾固本之法。培土滋肾方中黄芪甘温，纯阳固表壮脾胃，补诸虚不足，淫羊藿补肾阳，为君药；党参、生薏仁、茯苓、白术培土生金，健脾补肺为臣药；北沙参、南沙参、熟地黄、天冬、女贞子、枸杞子滋肺肾之阴，为佐药；半夏化痰降逆止呕为使药。全方以扶正固本、调理脾肾为首务，既补先天，又补后天，阴阳双补，补而不滞，温而不燥，和而不刚，共奏健脾补肾、益气生血之效[14]。进而有效改善患者的中医证候积分。

本研究中研究组患者治疗后的CTC 及PD-L1 表达水平显著低于对照组，表明培土滋肾方联合免疫治疗可有效降低晚期NSCLC 患者的CTC 及PD-L1水平。分析认为：免疫疗法可靶向肿瘤免疫逃逸信号，抑制肿瘤免疫逃逸。培土滋肾方具健脾补肾之效，可促进患者免疫细胞活化，促进抗肿瘤细胞因子分泌，增强免疫功能。现代药理学研究也表明，健脾理气药具抑制癌细胞、诱导癌细胞凋亡、提高免疫调节等功效；同时对免疫治疗、化疗等具有减毒增效的作用[15]。黄芪中所含多糖成分能促进抗体形成，增强自然杀伤细胞的细胞毒活性，增加网状内皮系统的吞噬功能，促进T 淋巴细胞转化；党参、白术、枸杞子等对肿瘤有不同程度的抑制作用，对机体细胞免疫及体液免疫均有良好的调节作用[16]，可增强机体免疫力，降低晚期NSCLC 患者的CTC及PD-L1 水平。

研究组患者的贫血、胃肠道不良反应、肾功能损害发生率均低于对照组。培土滋肾方壮脾胃，滋补元气。现代药理学研究发现，黄芪中所含的皂苷、异黄酮类化合物、硒元素、多糖、氨基酸等能减轻ICI 的肾毒性[17]；党参、白术、女贞子、枸杞子等所含的有效成分能促进红系造血祖细胞及红细胞生成素的产生，提升血红蛋白水平；同时党参、白术、半夏等健脾和胃药可改善胃肠道功能[18-21]，进而降低患者的贫血、胃肠道反应、肾功能损害发生率。

综上所述，培土滋肾方联合免疫治疗可改善晚期NSCLC 患者的临床症状，降低患者的CTC、PD-L1水平，不良反应轻微，安全性良好。