临床药师参与1 例急性脑梗死伴房颤患者的抗凝治疗分析

郑云华，曾 亚，蒋艾豆，何金汗*

（1.四川大学华西医院，四川 610000； 2.泰康西南医学中心，四川 610213）

脑卒中是仅次于恶性肿瘤的死亡原因，全球每年约有2 200 万人发病，主要分为缺血性脑卒中（87%）、出血性脑卒中（10%）、蛛网膜下腔出血脑卒中（3%）［1］。我国脑卒中是致死、致残的第一原因，全球疾病负担研究数据显示，2019 年我国缺血性脑卒中患病率为1 700/10 万（年龄标化率1 256/10 万），其中出血性脑卒中患病率为306/10 万（年龄标化率215/10 万）。我国每年约250万新发脑卒中，急性缺血性脑卒中（AIS）占到80%［2］。目前，AIS 治疗策略主要通过药物溶栓或机械取栓清除血栓，以达到血管再通、改善脑血液循环的目的；预防策略主要有减少高血压、糖尿病、高血脂等危险因素，从而达到减少卒中的发生或复发［3］。本文介绍1 例临床药师参与急性脑梗死伴永久性房颤患者的药物治疗选择，并提供个体化用药监护和服务，为此类患者的临床用药提供参考。

1 病历资料

患者女，82 岁，因“突发左侧肢体无力伴言语不清3 h”于2021 年12 月23 日就诊于本院急诊。急诊查体：意识清醒、鼻唇沟左侧变浅、口角右歪、伸舌左偏、构音障碍，左侧肌力0 级，右侧肌力5 级，美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分15 分。患者入神经内科后查体：体温：36.5 ℃；心率：76 次/min；呼吸：12 次/min；血压：155/98 mmHg，且神志清醒，表情自如，急性病容，发育正常，营养良好，自主体位，步态不正常。患者既往房颤10 年；8 年前曾患脑梗死，先前溶栓未遗留后遗症，阿托伐他汀钙片长期服用，剂量不详；5 年前突发心肌梗死；患骨质疏松5 年，长期服用硫酸氨基葡萄糖胶囊、碳酸钙D3片、骨化三醇；慢性阻塞性肺疾病（COPD）史2 年，治疗不详；1 年前因间歇性三度房室传导阻滞安置起搏器后服用达比加群后阴道轻微出血，减量为55 mg/次，2 次/d 维持。脑部CT 检查示右侧大脑中动脉水平段（伴血栓或其他栓子）重度狭窄；右侧岛叶小梗死核心伴大缺血半暗带，未见明显出血。胸部CT 检查示右肺少许小结节，多系炎性结节；双肺散在炎症；双肺气肿征；双侧胸腔少量积液；纵隔及双肺门淋巴结钙化，部分稍大心脏明显增大，心房增大为主，心脏起搏器植入；肺动脉干增粗，主动脉壁钙化；心包少量积液；胸壁软组织稍肿胀。凝血功能凝血酶时间29.3 s。血常规：中性分叶核粒细胞百分率80.1%，淋巴细胞百分率12.1%，淋巴细胞绝对值0.64×109/L。入院诊断：①急性脑梗死；②右侧大脑中动脉M1 段急性栓塞血管内取栓术后；③肺部感染；④间歇性三度房室传导阻滞（安置起搏器术后）；⑤永久性心房颤动；⑥冠心病陈旧性心肌梗死；⑦慢性心功能衰竭（HFpEF）；⑧慢性阻塞性肺疾病；⑨先天性心脏病房间隔缺损（4 mm）；⑩陈旧性脑梗死。

2 诊疗经过

患者入院后于当日23∶40 行全脑血管造影术+取栓术，取栓术后NIHSS 评分为5 分。辅助检查：未见明显异常。入院次日：查实验室血常规、生化、输血前全套、凝血检查未见明显异常；入院胸部CT 提示肺部感染，给予头孢曲松抗感染治疗；取栓术后使用硫酸氢氯吡格雷片抗血小板治疗；查痰咽细菌培养和尿细菌培养均无细菌生长；体温监测无明显异常。患者长期服用阿托伐他汀钙片，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为1.3 mmol/L。患者1 年前因间歇性三度房室传导阻滞安置起搏器后服用达比加群后出现阴道出血，于入院第3 日更改为利伐沙班。于入院第4 日患者自诉上腹闷胀，给予患者枸橼酸莫沙必利后好转。患者入院第5 日查大便隐血弱阳性，加用泮托拉唑钠抑酸护胃。患者既往骨质疏松，骨痛明显，入院次日患者血钙为1.93 mmol/L，于入院第8 日给予患者鲑鱼降钙素减少钙流失。入院第8 日因患者活动量增加，喘息加重，临床医师考虑COPD 加重，入院诊断为慢性心功能衰竭（HFpEF），当日给予患者呋塞米注射液治疗心衰，给予患者氨茶碱注射液缓解哮喘。患者经治疗，病情稳定，于2022 年1 月5 日出院。住院期间主要治疗药物见表1。

表1 住院期间主要治疗药物

3 临床药师药学工作实践

3.1 临床药师协助医师用药方案制定 患者为老年女性，患者入院时间距离发病时间3 h，根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018 年版）》［4］，患者有卒中史或者24 h 内使用口服抗凝药的，为溶栓禁忌症，询问病史得知患者在24 h 内服用过达比加群，并且患者尚处于取栓时间窗内，可进行机械取栓。根据《卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南（2014 年版）》［5］，对于非心源性缺血性卒中或缺血性脑卒中患者，应当根据临床情况个体化选择抗血小板药物，以预防缺血性脑卒中和其他心血管事件的再发；溶栓或取栓治疗者，抗血小板药物应在溶栓24 h 后开始使用（Ⅰ级推荐，B 级证据）。阿司匹林和氯吡格雷同属于抗血小板聚集类药物，临床常用来预防血栓，而两者的区别在于阿司匹林是血栓素A2 抑制剂，而氯吡格雷是腺苷二磷酸ADP P2Y12 抑制剂。两种药物疗效的比较见于多个临床试验中，MATCH 试验［6］发现，短期发生短暂性脑缺血发作或缺血性脑卒中的患者联合使用氯吡格雷和阿司匹林与服用氯吡格雷和安慰剂相比，前者并未减少主要终点事件（心肌梗死、缺血性卒中、血管性死亡事件及因急性缺血事件再住院）的发生，而3 个月后甚至还增加了出血的风险。药物的作用主要受患者年龄、病情、并发症、合并用药等因素的影响，但氯吡格雷更多选择用于治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病，且氯吡格雷本身对消化道无直接损伤。由于患者患有冠心病、慢性心功能衰竭、先天性心脏病，依据《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》［5］和相关文献［6］，氯吡格雷更多用于治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病以及不引起消化道损伤，故临床药师建议临床医师24 h 后选择硫酸氢氯吡格雷（75 mg/次，1 次/d）而非阿司匹林，医师采纳更改医嘱，后期用药监测期间患者并未出现肝功能异常、血红蛋白降低等氯吡格雷相关不良反应，因此，用药方案制定合理。

患者入院第3 日，NIHSS 评分为5 分，房颤出血风险评分（HAS-BLED）评分2 分，卒中风险评分（CHA2DS2-VASc）6 分。亚太心律学会（APHRS）发布的《房颤卒中预防指南》［7］指出，对于房颤合并冠心病患者的抗血栓治疗，选择新型口服抗凝剂（NOAC）比基于华法林的策略更加安全，对于适合使用NOAC 的房颤患者，建议优先使用NOAC 而非维生素K 拮抗剂（VKA）联合抗血小板药物，对于有心房颤动的缺血性脑卒中或缺血性脑卒中患者，应根据缺血程度和出血转化风险，选择合适的抗凝时机。此患者属于轻度卒中（NIHSS 评分＜8 分），应选择3 d 后启动抗凝治疗，但患者出血风险评分（HAS-BLED）为2 分，对于有出血风险的患者，应延长抗凝时机（Ⅱ级推荐，B类证据）。《中国心房颤动患者卒中预防规范（2017版）》［8］指出，以下情况应考虑使用低剂量：①高龄（＞80 岁），或肌酐清除率30～49 ml/min，或出血风险高；②肌酐清除率30～49 ml/min，或其他出血高危的患者；③因病情需要联合抗血小板药物治疗的患者。临床药师认为，患者在院外服用达比加群曾有出血指征，目前卒中风险评分（CHA2DS2-VASc）为6 分，故临床药师建议临床医师将以往患者使用的达比加群医嘱更换为利伐沙班（10 mg/次，1 次/d）减量治疗，同时建议医师密切关注是否有出血指征，医师采纳。医师更换医嘱后，患者未出现严重的黑便、胃出血、皮肤瘀斑、消化道出血等体征，因此，用药方案制定合理。

达比加群酯和利伐沙班作为目前国内非瓣膜性房颤（NVAF）患者最常用的NOAC，均被批准用于我国NVAF 患者的卒中预防。一篇Meta 分析［9］比较了达比加群组的有效性无显著性差异，利伐沙班组的安全性低于达比加群组，尤其是利伐沙班的大出血风险是达比加群组的1.33 倍。但因缺乏随机对照试验研究，上述结论仍有待考证，为了保障患者的用药安全性，临床药师对患者展开用药监护和随访，于入院第5 日查大便，隐血弱阳性（+），入院第9 日查血红蛋白（HGB）124 g/L 和血小板计数（PLT）127×109/L，指标均正常。

3.2 临床药师药学查房和药学监护

3.2.1 利伐沙班的应用 利伐沙班作为新型口服抗凝剂，是一种直接Xa 因子抑制剂，作用机制为可逆抑制凝血酶原转化为凝血酶，从而阻止生成凝血纤维蛋白，已逐渐取代华法林成为非瓣膜性房颤（NVAF）患者抗凝治疗的首选。利伐沙班常见不良反应是出血，其他不良反应包括胆汁淤积、肝炎、过敏反应等，有研究表明，高龄患者服用利伐沙班出血风险更高［10］。患者入院后，临床药师参与临床查房，自入院第3 日开始使用利伐沙班，经临床药师密切监测，并未出现严重的黑便、胃出血、皮肤瘀斑、消化道出血等体征。入院第2 日血红蛋白（HGB）124 g/L，血小板计数（PLT）127×109/L；入院第9 日血红蛋白（HGB）125 g/L，血小板计数（PLT）145×109/L；入院第5 日查大便隐血弱阳性（+），加用泮托拉唑钠抑酸护胃后并未出现其他出血体征。患者状态尚可，患者出院时临床药师对患者进行用药教育，嘱患者出院后继续监测有无出血体征，防止跌倒摔伤，定期复查肝肾功、凝血功能、脑部CT 等。

3.2.2 阿托伐他汀钙片的应用 患者长期服用阿托伐他汀钙片，剂量不详，为保障患者用药安全，对该患者的阿托伐他汀钙片使用进行用药监护。此次入院后查体，低密度脂蛋白（LDL-C）为1.3 mmol/L，甘油三酯（TG）为0.47 mmol/L，胆固醇（CHOL）为3.55 mmol/L，入院后继续服用阿托伐他汀钙片（20 mg/次，1 次/d）。阿托伐他汀通过竞争性抑制HMG-CoA 还原酶、促进肝脏内合成胆固醇，降低血浆胆固醇、脂蛋白，从而达到降脂的作用［11］。该药常引起与肌肉相关的不良反应，根据严重程度分为肌痛、肌炎和横纹肌溶解症，此外阿托伐他汀也可能引起转氨酶升高等肝脏不良反应。患者入院后并未出现肌痛等肌肉不良反应，住院期间肝功能正常，丙氨酸氨基转移酶（ALT）数值为6～13 IU/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）为16～19 IU/L，表明患者用药期间并未出现肝脏不良反应。患者出院时临床药师对患者进行用药教育，嘱患者出院后定期复查血脂和肝功能，并在服药期间继续监测是否出现黄疸、肌痛等不良反应。

急性脑卒中具有高致死率、高致残率的特点。本例急性缺血性卒中的老年患者在急性发病期期间，临床药师根据自身药学知识和专业优势，结合患者以往出血病史，入院即建议医师选择抗血小板药物、更换抗凝药物并减量使用，并在整个治疗过程中参与用药，为患者制定了个性化的药物选择方案。同时，治疗期间也为患者提供用药监护和指导，保障了患者的用药安全。整个治疗期间患者并未出现严重的不良反应，病情好转出院。提示临床药师不仅要关注药物的药效和动力学，也要注意临床治疗的时机选择，结合患者个人特点，实施个体化的用药。整个过程体现了临床药师在整个诊疗过程中的重要作用，为个体化用药提供了新的参考。