晚期恶性实体肿瘤患者接受甲磺酸阿帕替尼治疗期间给予麦门冬汤加减联合四逆散加减治疗的效果分析*

韩忠文，郑皓允，韩文霞

1.傅山中医肿瘤医院肿瘤科，河北 石家庄 050200；2.西安医学院医学技术学院，陕西 西安 710021；3.西安医学院公共卫生学院，陕西 西安 710021

目前，实体肿瘤临床治疗主要采取手术、放疗、化 疗、射频消融、介入、靶向、免疫、中医中药等综合治疗方法。甲磺酸阿帕替尼是一种靶向作用于血管内皮细胞生长因子受体—2（VEGFR-2）的小分子酪氨酸激酶抑制剂。2014年甲磺酸阿帕替尼被批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗［1］。临床观察发现最小剂量仍有药物相关不良事件发生［2］。有研究［3-4］发现，中医药联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌患者，可有效降低甲磺酸阿帕替尼药物相关不良事件的发生率，且开展中医药干预治疗后，可进一步减毒增效，提高肿瘤患者的治疗效果。本研究探讨晚期恶性实体肿瘤患者接受甲磺酸阿帕替尼治疗期间给予麦门冬汤加减联合四逆散加减治疗的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1—10月傅山中医肿瘤医院肿瘤科收治的24例晚期恶性实体肿瘤患者作为研究对象，按照随机对照的方法分为联合组与对照组，每组各12 例。联合组：男7 例，女5 例；临床分期为Ⅲ期9 例，IV 期3 例。对照组：男7例，女5例；临床分期为Ⅲ期8例，IV期4例。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05），本研究经样本医院医学伦理委员会批准通过。（1）纳入标准：①符合《实用肿瘤内科学》（第6版）中有各系统肿瘤诊断标准［5］。②年龄42～70 岁，平均年龄（58.0±2.4）岁。③患者及其家属均知情同意且签署知情同意书。（2）排除标准：①临床分期＜III期的恶性实体肿瘤［5］。②体力状态（KPS）评分＜60分。③肝功能、肾功能、血常规各项指标异常或伴有严重心、肝、肾等疾病。

1.2 方法

对照组接受低剂量甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20140103，生产批号：20190326，规格：250 mg/片）治疗，口服250 mg/d。联合组在对照组的基础上给予麦门冬汤加减联合四逆散加减治疗，联合组方剂组成为麦门冬42 g、半夏6 g、人参9 g、大枣12 g、炙甘草12 g、枳实12 g、柴胡12 g、白芍12 g、加鸡血藤10 g、积雪草10 g。两组患者临床观察均持续至出现IV期不良反应、耐药或死亡。

1.3 观察指标及评价标准

按照不良事件公共术语标准（NCI CTC V 3.0）［6］，统计甲磺酸阿帕替尼的不良反应发生情况，分析其联合中药治疗方法的临床效果。

1.3.1 观察临床出现非血液毒性情况 观察两组患者蛋白尿、手足综合征、乏力出现情况，具体如下。（1）尿蛋白：1 级（轻度）为微量蛋白。2 级（中度）为尿蛋白1+。3 级（严重）为2+。4 级（潜在的威胁生命）为＞2+。（2）手足综合征：1度为皮肤改变或皮炎（如指纹消失、色素沉着、红斑、皮肤麻木、感觉迟钝/异常等），不伴有疼痛。2 度为皮肤改变或皮炎同上，伴有疼痛，但不伴有功能障碍。3 度为皮肤改变或皮炎（如皮肤湿性脱屑、溃疡、水泡），疼痛剧烈，同时伴有功能障碍。（3）乏力：1级为轻度疲劳（高于基线）。2级为中度疲劳（导致一些日常生活功能困难）。3 级为妨碍日常生活的高度疲劳。4级为功能丧失。

1.3.2 观察临床出现血液毒性情况 观察两组患者出现血液毒性情况。（1）白血球（白细胞计数）：1 级为LLN～3.0×109/L，2 级为3.0～2.0×109/L，3 级为2.0～1.0×109/L，4级为＜1.0×109/L，5级为死亡。（2）淋巴细胞减少：1级为LLN～0.8×109/L，2 级为0.8～0.5×109/L，3 级为0.5～0.2×109/L，4级为＜0.2×109/L，5级为死亡。（3）中性粒细胞：1级为LLN～1.5×109/L，2级为1.5～1.0×109/L，3级为1.0～0.5×109/L，伴随一过性体温＞38.3 ℃或者持续性体温≥38 ℃1 h 以上，4 级 为＜0.5×109/L，5 级为死 亡。（4）血小板：1 级为LLN～75.0×109/L，2 级为75.0～50.0×109/L，3 级为50.0～25.0×109/L，4 级为＜25.0×109/L，5 级为死亡。（5）血红蛋白：1 级为LLN～100 g/L，2 级为100～80 g/L，3 级为＜80 g/L，输血指证为发热引起的中性粒细胞减少症，4级为＜65 g/L，5级为死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计分析。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验，若不满足检验条件，则采用Fisher 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者6个月内手足综合征不良反应发生情况

联合组手足综合征不良反应中大于1级发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。两组患者手足综合征不良反应临床治疗病历资料见图1a、图1b。图1a 为张某，女，住院号00002047，57 岁，治疗前手足综合征4 级。图1b 为张某接受低剂量甲磺酸阿帕替尼250 mg/d口服方案治疗期间给予麦门冬加减联合四逆散加减治疗6个月后，手足综合征转为1级。

图1b 患者治疗后手足综合征转为1级

图1a 患者治疗前手足综合征4级

表1 两组患者6个月内手足综合征不良反应发生情况

2.2 两组患者6个月内蛋白尿不良反应发生情况

联合组蛋白尿总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者6个月内蛋白尿不良反应发生情况

2.3 两组患者6个月内乏力不良反应发生情况

联合组乏力总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者6个月内乏力不良反应发生情况

2.4 两组患者6个月内血液系统不良反应发生情况

联合组血液系统不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者6个月内血液系统不良反应发生情况

2.5 两组患者高血压不良反应发生情况

由于本研究仅延缓了继发性高血压的出现时间，未进一步完全控制高血压，因此，未达到实验目的，该针对高血压研究对比的实验终止。经后期可在应用血管紧张素转换酶抑制剂抑制下有效控制患者血压，并可减轻其因血管紧张素转换酶抑制剂所致的咳嗽症状［7］。

3 讨论

甲磺酸阿帕替尼具有可抑制血管内皮增生及肿瘤新生血管形成的功能，具有抗阳性属性，故为寒性药物［8］。肿瘤患者治疗后多已肺脾两虚，抗肿瘤的毒邪传入少阴、太阴。而不良反应中手足综合症以阳郁于内，乃阳气不得发散于外，不达四末，故多限于手及足部；蛋白尿的发生以孤阴不生，独阳不长，肝阳郁于内，肝病及肾，先天之本受扰，发为蛋白尿；乏力以阳气不得发散蒸腾，故为乏力；另阳郁于内，炼液为痰，痰凝血瘀，血瘀脉外，发为出血［9］。中医有“肺为娇脏，肺合皮毛”“肺朝百脉，主治节”的基本理论，肺为太阴，肺津不布，阳郁不疏。有研究［10-11］发现，运用四逆散加减治疗肿瘤疗效显著，且四逆散在中医临床抗肿瘤方面，可起到关键的中轴作用，临床中在肝癌、乳腺癌、消化道肿瘤等系统实体瘤治疗中作用显著。另有研究［12］发现，各剂量麦门冬汤均能够抑制A549 细胞活性，诱导其凋亡及提高细胞调亡率，低中剂量还可使表皮生长因子受体（EGFR）信号传导与转录激活因子3（STAT3）表达下降，表明麦门冬汤诱导A549细胞死亡的作用机制可能涉及对EGFR、STAT3 表达的下调，提示该方有防治肺癌的作用及应对靶向药物不良反应发生的作用。此外，麦门冬汤还可有效降低血液血管内皮生长因子（VEGF）及血小板衍生生长因子（PDGF）的浓度［13］。麦门冬汤在抗EGFR治疗抑瘤方面具有减毒增效的功能［14］，且可进一步提升患者免疫功能［15］。有研究［16-17］表明，中药积雪草针对各系统肿瘤治疗有同步作用，积雪草同麦门冬汤联用在改变VEGF 方面可起到关键性作用。有研究［18-19］发现，鸡血藤有活血补血功效，其提取物抗肿瘤效果显著，且可刺激骨髓造血。麦门冬半夏养阴生津、益胃润肺、清降虚火、和胃降逆，共奏滋而不腻，燥而不过为君药；人参补中益气、生津益肺，白芍滋阴养血、敛阴柔肝、逐血痹，枳实行气降逆、开郁散结而畅脾滞，合柴胡以并其性轻清升散，既疏肝解郁，又透邪升阳，调肝脾，升降气机，四者共为臣药；积雪草清热解毒、利湿消肿、活血止血，鸡血藤补血活血、舒筋活络，积雪草和鸡血藤两药共奏补血止血，解毒活络之效，已达疏补清解兼顾之效，共为佐药；枣、草补益脾气，和药为使。方中诸药合用共奏疏肝理脾，升降气机，兼有透邪散热，疏阳不忘滋阴，透邪不忘补血活络，兹肺胃之阴，固后天之本。本研究结果显示，联合组手足综合征不良反应中大于1级发生率低于对照组，联合组蛋白尿总发生率低于对照组，联合组乏力总发生率低于对照组，联合组血液系统不良反应总发生率低于对照组，表明晚期恶性实体肿瘤患者接受甲磺酸阿帕替尼治疗期间给予麦门冬汤加减联合四逆散加减治疗，可显著降低患者不良反应的发生率，尤其在手足综合征、蛋白尿、乏力及血液毒性方面具有重要意义，其效果优于单独使用甲磺酸阿帕替尼治疗。

综上所述，对晚期恶性实体肿瘤患者采用中医联合抗血管生成靶向药物甲磺酸阿帕替尼疗效明确。麦门冬汤加减联合四逆散加减治疗对低剂量甲磺酸阿帕替尼药物引起的血液毒性及非血液毒性具有极其明显的防治作用，可有效降低患者不良反应的发生率。