皮肌炎伴恶性肿瘤的危险因素研究进展

潘娟娟, 王京, 谭国珍

1.中山大学附属第八医院,广东 深圳 518033; 2.中山大学孙逸仙纪念医院,广东 广州 510120

皮肌炎(dermatomyositis, DM)是一种主要累及皮肤和骨骼肌的自身免疫性疾病,以女性多见,常见的皮肤表现是掌指关节和近端/远端指间关节上的紫红色扁平丘疹和斑块(Gottron征)、双眼睑及面部的肿胀性紫红斑、胸壁及背部曝光部位的红色斑丘疹(V领征、披肩征)等。肌肉受累最常见的症状是对称性近端肌肉无力,其他并发症可能包括心律失常、关节炎、间质性肺病等,部分患者会伴发实体瘤和血液系统肿瘤等不同类型的恶性肿瘤[1-2]。患恶性肿瘤的DM患者的5年生存率为10%～56%,低于DM患者的60%～90%,且肺炎和恶性肿瘤是DM患者死亡的主要原因[3-4]。5项研究合计4 538例患者的荟萃分析结果表明,DM患者患恶性肿瘤的风险是普通人群的4.66倍[5]。恶性肿瘤和DM之间联系的确切机制尚不清楚,一些病例报道显示,成功治疗恶性肿瘤后,DM的症状会有所改善甚至完全缓解[6],因此早期恶性肿瘤的筛查对于改善DM患者的预后至关重要。本文对DM伴恶性肿瘤的流行病学特征、临床症状及特异性实验室指标进行综述,以便为恶性肿瘤的早期诊断提供参考。

1 DM伴恶性肿瘤的流行病学特点

1.1 伴发肿瘤种类

在欧美地区,肺癌、乳腺癌、卵巢癌及结直肠癌是DM患者最常见的恶性肿瘤类型[1,7-11](表1)。一项在澳大利亚开展的回顾性队列研究表明,85例DM患者中36例(42%)患有恶性肿瘤[8]。在瑞典、丹麦和芬兰进行的一项大型研究发现,618例DM患者中198例(32%)患有恶性肿瘤,标准化发病率(SIR)为3.0, 不同类型恶性肿瘤的SIR可见表1,其中有115例恶性肿瘤是在DM确诊后发现的,腺癌是最常见的病理类型[1]。Ungprasert等[12]对2 518例亚洲DM/多发性肌炎(PM)患者进行系统回顾,发现亚洲DM患者恶性肿瘤的发生率为12.3%±8.5%,鼻咽癌和肺癌是最常见的恶性肿瘤类型(均为1.88%),其次是乳腺癌(1.14%)、结肠癌、胃癌和肝胆道癌(均为0.79%)、淋巴瘤/白血病(0.48%)。在Chang等[11]基于中国人群的临床研究中,736例DM患者中有65例(9%)伴发恶性肿瘤,肺癌占比最高(20%),其次是食管癌(11%)和甲状腺癌(8%),腺癌和鳞状细胞癌是最常见的两种病理类型。亚洲DM患者的总体肿瘤发病率较欧美人群略低,且不同类型恶性肿瘤的发生率差异较大,说明与DM相关的不同类型的恶性肿瘤的发生风险因地理区域和种族而异。因此,临床医生在筛查恶性肿瘤时应考虑地域及种族背景,例如在亚洲人群中注意重点筛查鼻咽癌、肺癌,在欧美人群中注意重点筛查肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌。

表1 不同国家地区皮肌炎患者恶性肿瘤发病率及肿瘤类型Table 1 Incidence rate and types of malignant tumors in dermatomyositis patients in different countries and regions

1.2 发病时间关联

恶性肿瘤可以在DM诊断之前、同时或之后诊断。在绝大多数病例中,恶性肿瘤是在DM诊断后发现的,且在DM诊断后的1年内发病率最高[1, 13]。英国一项大型队列研究显示,所有恶性肿瘤都是在DM诊断前后3年内检测到的。在DM诊断后的12个月内患者恶性肿瘤SIR为17.29,在诊断后的5年内为1.37,提示仍存在恶性肿瘤风险[5]。Chen等[10]对中国246例DM患者的回顾性分析中发现,合并恶性肿瘤的患者有60例,其中有65%(39例)是在DM 诊断后的1年内发现的,有21.7%的患者肿瘤是在第2年发现的,13.3%的患者的恶性肿瘤是在第3年发现的。因此,在诊断DM后的1年内应高度重视恶性肿瘤的筛查且对患者进行长期随访,目前临床研究多将DM相关恶性肿瘤定义为是在诊断DM前后3年内发生的恶性肿瘤。

1.3 人口学特征

尽管DM的发病以女性为主,但在单变量分析中,男性性别和年龄与DM患者的恶性肿瘤存在相关性,男性恶性肿瘤SIR为5.29,而女性为4.56[5]。且DM患者恶性肿瘤的发病率随着年龄的增长而增加,峰值位于50至69岁之间,70岁后逐渐下降[11-12]。Fang等[9]通过多变量分析发现,发病年龄>40岁是DM与恶性肿瘤相关的独立危险因素。研究发现恶性肿瘤组的DM初始诊断平均年龄明显高于非恶性肿瘤组(68.8岁vs 52.4岁),52岁或52岁以上的DM患者患恶性肿瘤的可能性增加[14]。Oldroyd等[15]对DM患者的随访发现,39岁以下的抗TIF1抗体阳性患者中没有恶性肿瘤发生,而39岁以上的患者中53%(21/40)发生了恶性肿瘤。因此对于40岁以上的男性患者进行恶性肿瘤的筛查是有益的,对于50至69岁的男性患者进行肿瘤筛查是必要的。

2 症状和体征

Lauinger等[14]开展的单中心回顾性研究纳入了63例DM患者,其中有19例伴发恶性肿瘤。与无肿瘤的患者相比,DM伴恶性肿瘤的患者更容易出现Gottron征(OR=3.130)、典型的面中部紫红斑(OR=4.053)和上臂/前臂的典型紫红斑(OR=3.792)。在Fang等[9]的研究中,日光暴露部位红斑和Gottron征的发生率在恶性肿瘤组患者也明显高于非恶性肿瘤组,且在多因素分析中,日光暴露部位红斑是DM与恶性肿瘤相关的独立危险因素。此外,恶性肿瘤组口咽肌肉更易受累(OR=4.431),表现为发音困难和(或)吞咽困难[9,14],在亚洲人群的队列研究中约有三分之一的DM伴恶性肿瘤的患者存在吞咽困难[12]。在Chang等[11]的单因素分析中进一步证实Gottron征、吞咽困难是恶性肿瘤的危险因素。DM患者皮损出现水疱或大疱相对罕见,但已有部分病例报告和临床研究发现水疱性DM与恶性肿瘤相关[16]。Mori等[16]收集了17例水疱性DM的患者,其中有11例确诊了恶性肿瘤,与无水疱的患者相比,有水疱或大疱皮损的DM患者恶性肿瘤的发生率明显升高。以上临床研究表明Gottron征、面中部及日光暴露部位的紫红斑、水疱性皮损及吞咽困难和(或)发音困难等临床表现与体征是DM患者伴发恶性肿瘤的皮肤标志。

3 实验室检查指标

3.1 肌炎特异性自身抗体

3.1.1 抗转录中介因子1(TIF1)抗体 TIF1-γ(也称为TRIM33)是一种155 kD的前蛋白,属于TRIM家族。据报道,TIF1-γ蛋白通过与Smad相互作用参与细胞的分化和增殖[17]。Oldroyd等[15]对263例DM患者开展了长达10年的随访,其中抗TIF1抗体阳性的患者55例(21%),且抗TIF1抗体阳性的患者发生恶性肿瘤的比例明显高于阴性患者(38% vs 15%,OR：3.4)。Best等[18]的荟萃分析中纳入了1 962例患者,其中22.2%的DM患者存在抗TIF1-γ抗体。在抗TIF1-γ抗体存在的情况下,恶性肿瘤的总体诊断优势比为9.37。抗TIF1-γ抗体在DM中诊断恶性肿瘤的敏感性和特异性分别为52%和92%,并且在抗TIF1-γ抗体阳性的患者中,实体瘤的发生率也显著高于血液系统恶性肿瘤。总体而言,具有抗TIF1-γ抗体的成年DM患者恶性肿瘤的患病率为40.7%。Fujimoto等[19]对抗TIF1-γ阳性患者的研究证明这些患者中最常伴发的肿瘤分别是肺癌(29%)、胃癌(23%)、乳腺癌(8%)和卵巢癌(8%)。Ikeda等[20]随访了31例抗TIF1-γ抗体阳性的DM患者并对其体内的抗TIF1-γ抗体滴度进行连续监测,发现肌炎和恶性肿瘤的成功治疗都大大降低了抗体滴度。3年内,所有患者的抗体滴度降至50%或更低,75%(3/4)的患者出现阴性结果。少数晚期恶性肿瘤患者的抗体滴度持续在一定水平,部分患者随着恶性肿瘤的恶化抗体滴度增加。说明抗TIF1-γ抗体阳性不仅是DM患者患恶性肿瘤的危险因素,其抗体滴度水平也是DM患者病情活动性指标。 De Vooght等[17]提出抗TIF1-γ自身抗体阳性提示DM患者体内可能存在肿瘤自身抗原,但需要进一步的研究来证实这一假说。此外,在Fujimoto等[19]的研究中发现抗TIF1-γ和抗TIF1-ɑ抗体均为阳性的患者比只有抗TIF1-γ抗体阳性的患者肿瘤患病率更高(73% vs 50%),他们在2例发生了恶性肿瘤的DM患者中均检测到了抗TIF1-β抗体,它是TIF1组的另一种抗体。这两例患者均患有卵巢癌,但这种关联需要在更大的队列研究来证实。

3.1.2 抗核基质蛋白2(NXP2)抗体 NXP-2蛋白参与转录调节和p53蛋白的活化,抗NXP-2抗体的存在与恶性肿瘤的发生也存在相关性,Ichimura等[21]在445例成人DM患者血清中发现7例患者抗NXP-2抗体阳性,其中3例患有恶性肿瘤,且均为男性。 Fiorentino等[22]收集了213例DM患者的血清并通过免疫沉淀/印迹法分别检测了血清中的抗TIF1-γ抗体和抗NXP-2抗体,在213例DM患者中29例(13.6%)出现了恶性肿瘤,其中9例患者有抗-NXP-2抗体,15例患者有抗TIF1-γ抗体, 即29例伴恶性肿瘤的DM患者中有24例(83%)具有NXP-2(31%)或TIF1-γ(52%)抗体,且抗NXP-2或抗-TIF1-γ抗体阳性的患者比体内无此类抗体的患者恶性肿瘤发生的优势比达到4.7;按性别分层的多变量分析证实,NXP-2抗体与男性恶性肿瘤风险增加相关(OR=5.8)。Albayda等[23]最近的一项分析显示,与年龄和性别相同的普通人群相比,抗NXP-2抗体阳性的DM患者患恶性肿瘤的风险增加了3.68倍,说明抗NXP-2抗体的存在也是DM患者患恶性肿瘤的危险指标。

3.1.3 抗小泛素样修饰物激活酶(SAE)抗体 抗SAE的靶点包括小泛素样修饰物1(SUMO-1)激活酶的A和B亚基,SAE参与蛋白质的翻译后修饰[24]。该抗体在DM患者中的阳性率为1%～10%[25]。一项日本的队列研究结果表明,4.6%的患者检测到抗SAE抗体,抗SAE阳性患者的恶性肿瘤发生率高于阴性患者(57% vs 13%)[26]。最近在北美的一项队列研究中也观察到,26%的抗SAE阳性患者确诊了恶性肿瘤[27]。说明抗SAE抗体的存在也是DM患者患恶性肿瘤的危险指标。

3.1.4 抗氨基酰tRNA合成酶(ARS)抗体 抗ARS抗体是一组针对不同ARS的自身抗体,有8种ARS与抗合成酶综合征(ASSD)和DM有关：抗Jo-1(组氨酸tRNA合成酶)、抗PL-12(丙氨酰tRNA合成酶)、抗PL-7(苏氨酸tRNA合成酶)、抗EJ(甘氨酰tRNA合成酶)、抗OJ(异亮氨酸tRNA合成酶)、抗KS(天冬酰胺基tRNA合成酶)、抗Zo(苯丙氨酸基tRNA合成酶)和抗Ha/YRS(酪氨酸基tRNA合酶)。5%～20%的DM患者可检测出抗Jo-1抗体呈阳性。一项对27项研究的荟萃分析发现,2%的DM患者血清中存在抗PL-7抗体,3%的患者存在抗PL-12抗体,1%的患者存在抗KS抗体,1%抗OJ抗体和1%抗EJ抗体,具有不同抗ARS特异性抗体的患者的临床表现也不同,超过三分之一的抗Jo-1、抗EJ、抗PL-7或抗PL-12抗体阳性的患者被诊断为经典DM或无肌病的DM,而抗KS或抗OJ抗体阳性的患者几乎没有DM的皮疹[28]。在Hamaguchi等[29]对165例抗ARS抗体阳性患者的研究中,19例(12%)被诊断为恶性肿瘤,其中有10例被确诊为DM,且Jo-1抗体是与恶性肿瘤共存的最常见的抗体(60%的恶性肿瘤病例)[30]。因此抗ARS抗体阳性的患者也存在患癌风险,需要在诊断时进行恶性肿瘤筛查。

3.1.5 其它抗体 抗Mi-2抗体与DM的恶性肿瘤风险之间的关系仍有争议,在大多数研究中,抗Mi-2抗体阳性患者的恶性肿瘤患病率较其它自身抗体低(3% vs 32%)。然而,Hengstman等[31]的一项研究显示,携带抗Mi-2抗体的DM患者的恶性肿瘤发病率略高(8%)。最近一项关于欧洲特发性炎性肌病患者队列的研究报告显示抗Mi-2抗体阳性患者的恶性肿瘤风险增加(OR=2.06)[32]。在一组患有炎性肌病和循环中抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(抗HMG-CoA)的自身抗体的患者中,也报告了恶性肿瘤增加的趋势,然而只有4%的患者被诊断为DM[33]。因此需要更多的研究来证实抗Mi-2抗体和抗HMG-CoA抗体与DM患者发生恶性肿瘤的相关性。

综上所述,DM患者体内存在抗-TIF1-γ抗体,尤其同时存在抗TIF1-α或抗NXP-2抗体时,提示DM患者发生恶性肿瘤的风险很高,抗SAE、抗ARS抗体等其他自身抗体的存在也提示患恶性肿瘤风险的增加。未来需要更大规模的临床研究证实这些抗体与DM患者发生肿瘤的相关机制及其它抗体与恶性肿瘤发生的关系。

3.2 组织病理

3.2.1 皮肤组织 Pruessmann等[34]对11例伴恶性肿瘤的DM患者和12例不伴恶性肿瘤的DM患者的30个皮肤活检标本研究后发现,恶性肿瘤患者的皮损病理表现出更严重的基底膜增厚和色素失禁,存在大量表皮下嗜黑素细胞的患者患恶性肿瘤的优势比增加到5倍以上(OR=5.3)。此外,恶性肿瘤组的标本呈现出明显的CD123+浆细胞样树突状细胞(PDCs)的表面分布模式。提示基底膜增厚的严重程度、色素失禁的程度和CD123+PDC的表面分布模式可以作为DM恶性风险判断的组织病理学指标。

3.2.2 肌肉组织 根据炎症细胞浸润的分布和程度,DM患者活检肌肉的组织病理学分为4种类型：①肌内浸润型,即主要在肌肉纤维周围有炎细胞浸润;②血管周围浸润型,即主要在小血管周围有炎性细胞浸润;③弥漫浸润型,即小血管和肌肉纤维周围有散在炎性细胞浸润;④罕见浸润型,其特征是没有明显的炎性细胞,Uchino等[35]在伴发恶性肿瘤的DM患者肌肉组织中发现炎症细胞主要以血管周围浸润型和罕见浸润型为主,且罕见浸润型病变的发生率高于无恶性肿瘤的患者(45% vs 14%),提示罕见浸润型肌肉病理的发生率与DM伴恶性肿瘤的发生相关。免疫组化结果显示在所有罕见浸润型伴恶性肿瘤的DM患者的肌束微血管壁和肌纤维中都没有膜攻击复合物(MAC)沉积,这表明可能存在非补体介导的免疫反应[35]。

3.3 肌电图

在肌电图(EMG)上,DM的特征是存在强烈的肌细胞膜异常应激(可见有纤颤电位和正锐波自发电位,甚至肌强直放电),这些现象在近端骨骼肌上尤为明显,异常肌细胞膜应激的程度可以反映肌肉疾病的活动程度[36]。Kim等[37]发现恶性肿瘤患者EMG异常放电的数量明显高于非恶性肿瘤患者(OR=9.05),首次证明了EMG上的复杂重复放电(CRD)是DM恶性肿瘤的另一个独立危险因素。但目前关于这一结论的相关研究较少。

3.4 其他

其他报告的危险因素包括皮肤坏死、皮肤异色、白蛋白<35 g/L、CK-MB、AST、ALT、 LDH、ESR、CRP和CA125水平升高、抗提取核抗原阳性、补体C4降低、外周血淋巴细胞增多、患者对皮质类固醇治疗反应不佳和疾病进展较快等[9, 11, 38-39]。但因为这些研究的患者样本量较少甚至存在争议,需要更多的数据进一步证实这些结论。

4 结语与展望

大量研究已经证实恶性肿瘤与DM有明确的相关性,且在DM诊断后的第一年恶性肿瘤发病率最高,5年内患者仍有较高的患癌风险,因此应当提高警惕,积极进行肿瘤筛查并做好DM患者的长期随访,这对患者的生存及预后至关重要。尤其是对于40岁以上的男性患者,以及出现Gottron征、面中部及日光暴露部位紫红斑、吞咽困难等与恶性肿瘤发生风险较高相关的临床表现的患者应当高度重视,同时若患者肌炎特异性自身抗体、皮肤及肌肉组织病理、肌电图等实验室检查出现上述恶性肿瘤相关征象时也应注意筛查患者体内是否存在实体肿瘤或血液系统肿瘤,亚洲患者应尤其注意筛查鼻咽癌。DM和恶性肿瘤的病因目前认为与自身免疫因素及遗传因素有关,但迄今为止,关于患恶性肿瘤的DM患者其核酸分子水平的变化等方面的研究是缺乏的。此外,有学者认为,在伴有恶性肿瘤的DM患者中,恶性肿瘤极有可能对免疫系统产生影响,导致异常的免疫应答,进而造成伴或不伴恶性肿瘤的DM患者在病因、病理生理和免疫调节机制方面的差异,而此种差异极有可能通过免疫反应作用于皮肤,参与皮损的发生发展。然而,目前尚无针对伴或不伴恶性肿瘤的DM患者皮损内炎症细胞浸润情况的研究面世,导致关于肿瘤-免疫-皮损这一假说仍缺乏切实证据,大大阻碍了DM患者早期肿瘤的筛查诊断。未来可以从肿瘤免疫及核酸分子水平方面开发出更为简便有效的筛查指标,提高DM患者的生存质量。