氯氮平联合丙戊酸钠治疗难治性精神分裂症的临床效果观察

朱鹏 成颖 唐水友

（贵州省黔西市黔西康健精神病医院精神科 黔西 551500）

精神分裂症为严重精神系统疾病，好发于青壮年[1]。精神分裂症具有行为、感情、思维等多方面障碍，可导致患者认知功能下降[2]。难治性精神分裂症发病率随着现代人们生活压力的增加也呈上升趋势，电流刺激疗法、电休克治疗以及药物治疗是临床治疗难治性精神分裂症的常用方法，但药物治疗仍属于首选。氯氮平是治疗难治性精神分裂症最主要的抗精神病药，虽有一定疗效，但极易产生诸多副作用，对患者认知功能造成损害，引起患者精神残疾，导致其无法回归社会[3～4]。丙戊酸钠临床常用于治疗复杂失神发作等疾病，通过中枢神经系统来发挥其药理作用，主要成分为丙戊酸盐，进入机体神经系统中能够改变γ-氨基丁酸（GABA）代谢来产生抗癫痫作用[5]。本研究探讨氯氮平与丙戊酸钠联合治疗难治性精神分裂症对患者认知功能的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取医院2020 年6 月至2022 年6月收治的难治性精神分裂症患者80 例，按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，各40 例。观察组年龄20～55 岁，平均（32.01±5.19）岁；男24 例，女16 例；体质量43～74 kg，平均（58.30±3.68）kg；病程2～18 年，平均（9.31±3.09）年。对照组年龄20～56岁，平均（32.12±5.20）岁；男22 例，女18 例；体质量45～77 kg，平均（61.31±3.19）kg；病程2～19 年，平均（6.15±1.63）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审查通过（伦理批号：2020JYP-5791）。

1.2 入选标准 纳入标准：（1）符合《难治性精神分裂症的诊断和治疗》[6]诊断标准；（2）存在认知功能障碍；（3）患者及家属均签署知情同意书。排除标准：（1）精神分裂症首次发作者；（2）妊娠期或哺乳期妇女；（3）对本研究药物过敏或不耐受的患者；（4）合并严重性躯体疾病者；（5）严重性自杀倾向者；（6）合并心脑血管疾病者；（7）酒精及药物依赖者；（8）合并癫痫、精神发育迟滞和精神衰退型者；（9）合并脑部器质性病变者。

1.3 治疗方法 对照组口服氯氮平片（国药准字H13022193）治疗，起始剂量控制在25 mg/d，1 周后逐渐增加剂量，一般剂量为200～300 mg/d，持续治疗2 个月。观察组在对照组基础上口服丙戊酸钠缓释片（国药准字H20010595）治疗，起始剂量控制在10～15 mg/（kg·d），1 周后逐渐增加剂量，一般剂量为20～30 mg/（kg·d），持续治疗2 个月。

1.4 观察指标 （1）比较两组临床疗效：根据阳性与阴性症状量表（PANSS）评估临床疗效[7]。显效：经治疗患者PANSS 总分减少＞80%；有效：经治疗患者PANSS 总分减少50%～79%；无效：经治疗患者PANSS 总分减少＜50%。总有效率=显效率+有效率。（2）比较两组PANSS量表评分情况：于治疗前后采用PANSS 评估患者精神症状。该量表由阳性量表（7 项）、阴性量表（7 项）和一般精神病理量表（16项）组成，及3 个补充项目评定攻击危险性，共33 个项目。其中30 个基础项目，7～49 分为阳性量表和阴性量表得分范围，16～112 分为一般精神病理量表得分范围，总分为30 个基础项目分数总和，3 个补充评定攻击危险性不纳入总分，评分越高说明精神症状越严重。（3）比较两组日常生活能力：采用日常生活能力指数量表（ADL）对两组患者的日常生活能力进行评估，该量表共10 个项目，满分100 分，分数与患者的日常生活能力呈正比。（4）比较两组社会适应能力：采取社会功能缺陷筛选量表（SDSS）对两组患者社会适应能力进行评估，该量表共10 个项目，每个项目0～2 分，0 分为无异常，1 分为有功能缺陷，2分为严重功能缺陷，分数越高说明社会适应能力越弱。（5）比较两组认知功能：采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）对两组患者认知功能进行评估，该量表包括8 个认知领域，11 个检查项目，分值为0～30分，评分越高表示患者认知能力越强。（6）比较两组血压、嗜睡、头晕等不良反应发生情况。

1.5 统计学分析 采用SPSS22.0 软件处理数据，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料用%表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 与对照组相比，观察组治疗总有效率较高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组PANSS 量表评分情况比较 与对照组相比，观察组治疗后阳性量表、阴性量表及一般精神病理量表评分和PANSS 总分均较低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组PANSS 量表评分情况比较（分，±s）

表2 两组PANSS 量表评分情况比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

PANSS 总分治疗前 治疗后对照组观察组组别 n 阳性量表治疗前 治疗后阴性量表治疗前 治疗后一般精神病理量表治疗前 治疗后40 40 t P 23.53±5.13 23.45±5.16 0.070 0.945 15.11±2.39*10.50±1.83*9.686 0.000 22.27±7.75 22.36±7.84 0.052 0.959 16.29±3.15*11.40±2.53*7.655 0.000 41.24±7.67 41.14±6.98 0.061 0.952 25.85±5.43*22.31±3.31*3.521 0.001 87.04±17.67 86.95±18.68 0.007 0.994 57.25±9.43*44.21±7.81*3.120 0.003

2.3 两组ADL、SDSS 与MoCA 比较 与对照组相比，观察组患者治疗后ADL 和MoCA 评分较高，SDSS 评分较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组ADL、SDSS 与MoCA 比较（分，±s）

表3 两组ADL、SDSS 与MoCA 比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

MoCA治疗前 治疗后对照组观察组组别 n ADL治疗前 治疗后SDSS治疗前 治疗后40 40 t P 62.46±4.25 63.11±4.46 0.667 0.507 71.54±5.05*85.66±5.43*12.043 0.000 16.97±1.65 16.86±1.84 0.282 0.779 12.99±1.45*8.85±1.53*12.422 0.000 14.17±3.65 14.27±3.85 0.119 0.905 22.31±4.45*26.59±4.83*4.122 0.000

2.4 两组不良反应比较 两组不良反应比较，差异 无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

难治性精神分裂症是指采用一般疗法治疗后效果不佳的精神分裂症。据统计，难治性精神分裂症患者认知功能损害的发生率为40%～60%，主要表现为注意力下降、记忆障碍以及执行功能障碍等[8～9]。认知功能损害会导致患者生活质量降低，影响其社会功能，最终陷入“医院-家庭-医院”的恶性循环。抗精神病药物虽能够通过阻断多巴胺受体改善精神分裂症的阳性症状（意识缺乏、兴趣缺乏、反应迟钝以及感情淡漠等），但对阴性症状（运动障碍、幻觉、思维紊乱等）则无明显效果，不良反应为释放更多的催乳素，导致形成高催乳素血症，进而损伤患者的认知功能[10～11]。因此，选用何种药物能够有效改善患者认知功能是临床研究重点。

有研究表明，难治性精神分裂症的阳性症状是由中脑边缘系统多巴胺（DA）功能亢进所致，阴性症状与额前叶多巴胺活动下降及5-羟色胺（5-HT）机制有关[12]。氯氮平为治疗精神分裂症的重要药物，其为二苯并氮 类药物，它主要作用于脑边缘系统的多巴胺受体，具有调节多巴胺受体与D1、D2结合功能，已在临床广泛应用[13]。丙戊酸钠对治疗难治性精神分裂症有较好的疗效，丙戊酸类药物及其丙戊酸代谢物能够使神经递质GABA 活性降低，还可增加GABA 合成，升高全脑或脑神经末梢GABA 浓度，从而加快患者反应速度，改善其认知功能[14～15]。本研究结果显示，与对照组相比，观察组治疗后阳性量表、阴性量表及一般精神病理量表评分和PANSS总分均较低，观察组治疗总有效率较高（P＜0.05）。说明氯氮平与丙戊酸钠联合治疗能够提高难治性精神分裂症患者的治疗效果，利于缓解患者精神症状。精神分裂症产生机制之一为中脑-边缘通路D2受体功能亢进，从而引起阳性症状和病理性注意增强；中脑-皮质通路D1受体功能低下，降低前额皮质背外侧功能，从而引起阴性症状。氯氮平为苯二氮 类药物，可作用于脑边缘系统的多巴胺受体，从而调节多巴胺受体与D1、D2结合功能，进入机体后对锥体外系统反应较低，但对胆碱神经末梢的作用较高；GABA 是抑制性神经递质，丙戊酸钠主要成分为丙戊酸盐，能够作用于中枢神经系统，可有效抑制GABA 代谢，与氯氮平联合使用能够减少催乳素分泌，从而起到稳定情绪的作用[16～17]。

难治性精神分裂症患者多巴胺系统长期处于紊乱状态，导致其易出现情绪异常、多疑暴躁等症状。本研究结果显示，观察组治疗后ADL 和MoCA 评分高于对照组，SDSS 评分低于对照组（P＜0.05）。说明氯氮平与丙戊酸钠联合治疗能够改善其认知功能，提高日常生活能力和社会适应能力。丙戊酸钠能够增加中枢5-HT，从而增加神经抑制，使神经肌肉兴奋性降低，缓解其兴奋程度，联合氯氮平治疗能够调节多巴胺系统，有效释放神经递质，并能够与下一个神经元的突触后膜受体结合，进而减少神经元A上的多巴胺受体，减弱患者的兴奋情绪，最终改善其思想、情感等；此外，丙戊酸钠具有独特的作用机制，能够提高脑内GABA 水平，抑制GABA 氨基转移酶活性，提升脑突触间隙GABA 水平，进而使患者的认知功能得到改善[18～20]。此外，两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。丙戊酸钠具有较高的生物利用度，且血药浓度波动较小，在提高氯氮平疗效的同时不会增加不良反应，联合治疗能够发挥协同作用，进一步改善患者认知功能。

综上所述，难治性精神分裂症患者采用氯氮平与丙戊酸钠联合治疗利于缓解临床症状，改善患者认识功能，提高患者日常生活能力和社会适应能力，且未发生明显不良反应，疗效确切。