归脾汤对心脾两虚型缺铁性贫血患者携氧能力的影响※

吴志豪 姜一陵 郑 秦 石 岭 张爱萍 徐海涛 夏 黎 罗梅宏△

(1.上海市宝山区中西医结合医院、上海中医药大学附属曙光医院宝山分院血液科,上海 201999;2.上海中医药大学2020级硕士研究生,上海 201203)

缺铁性贫血(iron deficiency anemia ,IDA)是指体内的储存铁耗尽、不能满足正常红细胞生成需要时发生的贫血,是贫血的最常见类型[1]。据世界卫生组织(WHO)的调查报告显示,全世界约有10%～30%的人群有不同程度的缺铁,男性发病率约10%,女性发病率则>20%,亚洲发病率高于欧洲,在发展中国家孕妇发病率高达52%,是全球四大营养性疾病之一[2-3]。IDA的治疗原则主要是针对贫血发病机制进行对症应用铁剂治疗,但患者长期应用铁剂可能会出现胃肠不适、静脉炎等副作用,导致患者依从性不佳。我们前期研究发现,归脾汤对中度贫血患者2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)水平升高较明显,推测其改善患者缺氧症状可能与改善红细胞携氧能力有关[4],但有关归脾汤对IDA患者缺氧症状改善情况的研究未见报道。因此本研究通过随机、双盲、安慰剂对照研究,观察归脾汤对心脾两虚型IDA患者的治疗效果,探讨归脾汤改善IDA患者缺氧症状的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年6月至2021年8月就诊于上海市宝山区中西医结合医院血液科的心脾两虚型IDA患者67例,同时选择同期健康体检者46例为健康对照组,并将心脾两虚型IDA患者按照随机数字表法分为2组,即归脾汤组和安慰剂组。归脾汤组30例,均为女性,年龄23～68岁,中位年龄41岁。安慰剂组37例,均为女性,年龄19～68岁,中位年龄39岁。健康对照组46例,均为女性,年龄28～55岁,中位年龄41岁。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准

1.2.1.1 西医诊断标准 西医诊断参考《血液病诊断及疗效标准》中IDA的诊断标准[5]。①贫血为小细胞低色素性:男性血红蛋白(Hb)<120 g/L,女性Hb<110 g/L,孕妇Hb<100 g/L,红细胞平均体积(MCV)<80 fL,平均红细胞血红蛋白含量(MCH)<27 pg,平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)<32%;②有明显缺铁的病因和临床表现;③血清铁(SI)<8.95 μmol/L,总铁结合力(TIBC)>64.44 μmol/L;④转铁蛋白饱和度(TS)<15%;⑤骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失,铁粒幼红细胞<15%;⑥红细胞游离原卟啉(FEP)>0.9 μmol/L(全血),或血液锌原卟啉(ZPP)>0.96 μmol/L(全血),或FEP/Hb>4.5 μg/g Hb;⑦血清铁蛋白(SF)<12 μg/L;⑧血清可溶性转铁蛋白受体(sTfR)>26.5 nmol/L;⑨铁剂治疗有效。符合第①项和第②～⑨项中任何2项及以上者,即可诊断为IDA。

1.2.1.2 中医诊断标准 中医诊断参考《实用中医血液病学》中心脾两虚型IDA的诊断标准[6]。心脾两虚辨证主症:神疲乏力,心悸气短,胸闷,头晕目眩,纳差食少;次症:面色萎黄,失眠多梦,腹胀,便溏;舌脉:舌淡,苔薄白,脉细弱。具备主症2项,或主症1项加次症2项,参考舌脉即可诊断。

1.2.2 纳入标准 符合上述中西医诊断标准;性别不限,年龄18～75岁;能够接受本课题所限定的中药治疗并签署知情同意书,经上海市宝山区中西医结合医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 正在接受其他铁剂治疗者;合并有严重肝、肾功能不全者;合并心、脑、肺、内分泌及胃肠道严重原发病者,或精神病患者;重度贫血需要输血治疗者;除本课题所限定的治疗药物还需其他药物治疗者;全血细胞减少者。

1.3 治疗方法 2组心脾两虚型IDA患者均常规给予铁剂治疗,根据患者具体的缺铁情况选用琥珀酸亚铁缓释片(金陵药业股份有限公司,国药准字H20010307)口服,或蔗糖铁注射液(瑞士维福国际公司,进口药品注册证号H20130636)静脉滴注。

1.3.1 归脾汤组 予归脾汤治疗。药物组成:黄芪15 g,党参10 g,炒白术10 g,木香10 g,茯苓12 g,当归10 g,酸枣仁20 g,远志10 g,大枣15 g,龙眼肉10 g,炙甘草6 g,生姜9 g。上述药物均采用江阴天江药业有限公司生产的中药配方颗粒,每日1剂,分早、晚饭后温开水冲服。

1.3.2 安慰剂组 予安慰剂对照。安慰剂由江阴天江药业有限公司制备,主要成分包括麦芽糊精、乳糖、食用色素,按现代制药工艺及安慰剂规范制备工艺制成颗粒剂,外包装、口味、颜色均与归脾汤颗粒剂相同。每日1剂,分早、晚2次温开水冲服。

1.3.3 疗程 2组均治疗4周后统计疗效。

心理健康课程并不仅仅是把基本的理论知识传递给学生，更是要让学生通过多样化的课程方法做好心理调节。因此，在进行课程安排时，也要按照这两部分来展开。首先，在理论知识普及部分，教师要利用多样化的授课方式让学生融入心理课程中。其次，通过理论知识学习后，教师要让学生进行有效的运用。例如，某校为了充分让学生掌握心理健康课程，发挥心理健康的作用，开展了“我是心理医生”的角色扮演活动，通过让学生对有心理问题的案例进行分析与“治疗”，利于增强学生的学习自信心，并培养其良好的心理素养。

1.4 观察指标及方法 ①治疗前比较心脾两虚型IDA组(包括归脾汤组和安慰剂组)与健康对照组氧分压(PO2)、血氧饱和度(SaO2)及半饱和氧分压(P50)差异情况。②比较归脾汤组和安慰剂组治疗前后中医症状积分变化情况,参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中相关内容拟定评分标准,其中主症神疲懒言、头晕目眩、纳差食少、体倦乏力、心悸、气短根据无、轻、中、重分别记为0、2、4、6分,次症面色萎黄、食后腹胀、大便异常、失眠根据无、轻、中、重分别记为0、1、2、3分。③比较归脾汤组和安慰剂组治疗前后红细胞参数指标[包括Hb、红细胞压积(HCT)、红细胞计数(RBC)、MCV及网织红细胞比例(RET)]、SI、SF及促红细胞生成素(EPO)水平变化情况。④比较归脾汤组和安慰剂组治疗前后P50水平变化情况,并将2组患者按照中医症状积分情况分为低积分者和高积分者,≤10分为低积分,>10分为高积分,进一步比较2组不同中医症状积分患者治疗前后P50水平变化情况。

1.5 疗效标准 临床痊愈:临床症状、体征消失或基本消失,中医症状积分减少≥95%;显效:临床症状、体征明显改善,中医症状积分减少≥70%;有效:临床症状、体征均有好转,中医症状积分减少≥30%;无效:临床症状、体征均无明显改善,甚或加重,中医症状积分减少不足30%[7]。

2 结果

2.1 治疗前心脾两虚型IDA组与健康对照组PO2、SaO2及P50水平比较 心脾两虚型IDA组PO2、SaO2及P50水平较健康对照组均有下降趋势,但仅P50水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前心脾两虚型IDA组与健康对照组PO2、SaO2及P50水平比较

2.2 归脾汤组和安慰剂组疗效比较 归脾汤组总有效率76.67%(23/30),安慰剂组总有效率32.43%(12/37),归脾汤组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 归脾汤组和安慰剂组疗效比较 例(%)

2.3 归脾汤组和安慰剂组治疗前后中医症状积分变化比较 与本组治疗前比较,归脾汤组治疗后神疲懒言、头晕目眩、体倦乏力、心悸、气短、面色萎黄、失眠评分及总分均降低(P<0.05),安慰剂组仅心悸、气短、面色萎黄评分及总分降低(P<0.05),且归脾汤组治疗后纳差食少、体倦乏力、面色萎黄、食后腹胀、大便异常评分及总分均低于安慰剂组(P<0.05)。见表3。

表3 归脾汤组和安慰剂组治疗前后中医症状积分变化比较 分,

2.4 归脾汤组和安慰剂组治疗前后红细胞参数指标变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后红细胞参数指标Hb、HCT、RBC、MCV及RET水平均升高(P<0.05),但2组治疗后红细胞参数Hb、HCT、RBC、MCV及RET水平组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 归脾汤组与安慰剂组治疗前后红细胞参数指标变化比较

2.5 归脾汤组和安慰剂组治疗前后SI、SF及EPO水平变化比较 与本组治疗前比较,2组治疗后SI及SF水平均升高(P<0.05),EPO水平均降低(P<0.05),但2组治疗后SI、SF及EPO水平组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。归脾汤组和安慰剂组治疗前后SI、SF及EPO水平变化比较。见表5。

表5 归脾汤组和安慰剂组治疗前后SI、SF及EPO水平变化比较

2.6 归脾汤组和安慰剂组治疗前后P50水平变化比较 2组治疗前后P50水平比较差异均无统计学意义(P>0.05),均无明显变化。见表6。

表6 归脾汤组与安慰剂组治疗前后P50水平变化比较

2.7 归脾汤组和安慰剂组不同中医症状积分患者治疗前后P50水平变化情况 与本组治疗前比较,归脾汤组低积分者P50水平升高(P<0.05),高积分者P50水平比较差异无统计学意义(P>0.05),安慰剂组低积分者和高积分者P50水平治疗前后比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后低积分者和高积分者P50水平组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 归脾汤组和安慰剂组不同中医症状积分患者治疗前后P50水平变化情况

3 讨论

IDA是临床上最常见的贫血类型,其症状和体征没有特异性,因而经常被忽视,患者往往因出现头晕、乏力等症状后而就诊,甚至部分患者就诊时已经是重度贫血,不仅给患者治疗带来负担,而且容易造成血液资源的浪费。IDA一般不会对成年人造成严重的后果,但可导致婴儿的认知缺陷和不可逆转的听觉和视觉系统损伤[8-9],缺铁还会导致儿童免疫功能下降,从而发生反复呼吸道感染[10],患有贫血的孕妇可能会产下发育不良的胎儿[11]。此外,尚有一些病例报告提示,IDA患者可能会出现危及生命的并发症,包括脑血管意外、肺血栓栓塞、脑静脉血栓形成等[12-13]。IDA的治疗一方面需要寻找病因,另一方面则主要是补充铁剂治疗,但口服铁剂可能出现胃肠道不适等副作用,静脉补充铁剂则可能出现过敏反应、静脉炎等副作用。有研究显示,部分患者因为跨膜丝氨酸蛋白酶6(TMPRSS6)基因突变,导致铁调素增高,限制铁释放入血浆,从而导致铁剂治疗效果不明显[14]。大量研究表明,中西医结合治疗IDA有显著的效果[15-17]。

IDA属中医学“虚劳”“血虚”“萎黄”等范畴,心脾两虚是其主要的病因病机。中医学认为,脾运化水谷精微,乃气血生化之源,脾胃受盛腐熟食物,化为精微营养物质,受阳气的温煦和化生,灌注于心脉,在心气的推动下变成红色的血液。因而,血液的生成离不开脾胃的运化和心气的推动。若脾胃功能减弱,则血液生化乏源,心气不足则血液化生无力,造成血虚。故治疗以益气健脾、补血养心为主。归脾汤方中人参、白术、黄芪、炙甘草乃甘温之品,健脾益气以生血,气旺则血生;当归、龙眼肉甘温,补血养心;远志、茯神、酸枣仁宁心安神;木香辛香且发散,可理气醒脾,恢复中焦运化功能,更可防止滋腻之品碍于脾胃,使补而不滞,滋而不腻;生姜、大枣调和脾胃。全方共奏益气健脾、补血养心的作用。本研究发现,2组治疗后患者心悸、气短、面色萎黄的症状均改善,提示2组通过补铁治疗,均可以改善患者贫血情况,随着贫血的改善,患者部分症状也会得到改善。但归脾汤还可改善患者神疲懒言、头晕目眩、体倦乏力症状,且治疗后纳差食少、体倦乏力、面色萎黄、食后腹胀、大便异常症状改善也较安慰剂组效果更佳,表明归脾汤在改善患者贫血症状方面更为全面。归脾即有“引血归脾”之意,正如《沈氏女科辑要笺正》云:“归脾汤方,确为补益血液专剂。其不曰补血而曰归脾者,原以脾胃受五味之精,中焦化赤,即是生血之源。但得精气归脾,斯血之得益。”现代药理学研究表明,归脾汤可以降低苯中毒小鼠骨髓细胞的凋亡蛋白Fas和FasL表达,抑制细胞凋亡通路,干扰细胞凋亡,改善骨髓造血组织,从而改善贫血[18];归脾汤可以促进骨髓G0/G1期细胞向S期细胞和S期细胞向G2/M期细胞的转化,从而促进骨髓造血干细胞增殖[19];归脾汤中的主要成分黄芪甲苷、人参皂苷、茯苓多糖、白术多糖、阿魏酸等可以增加三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)水平,提高对葡萄糖的利用率,还可以上调血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体2(VEGFR2)水平,增加超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低脂质过氧化物(LPO)水平,从而增强造血功能[20]。

红细胞是机体内气体运输的重要工具,98.5%的氧需要与红细胞的Hb结合而运输,且Hb与氧气结合具有反应速度快、可逆、不需要酶的催化等特征。氧气从肺向组织的运输取决于血液的携氧能力,这一过程由Hb的携氧能力和其氧亲和力决定,它控制着血液中氧气的摄取和释放。IDA患者的症状表现程度取决于组织缺氧程度、对缺氧的代偿能力及适应能力。随着Hb的降低,患者可通过机体代偿性调节增强红细胞携氧能力,以此耐受和适应缺氧状态,主要包括非血液动力学代偿和血液动力学代偿[21]。非血液动力学代偿机制包括:①缺氧条件下EPO代偿性增多,以促进红细胞生成,增加血液携氧量;②红细胞产生更多的2,3-DPG,Hb的氧亲和力下降,使氧解离曲线右移,氧气易于释放,氧气释放量增加,减轻缺氧状态。血液动力学代偿机制则主要是增加心输出量,增强组织利用氧的能力。此外,贫血时机体还可以通过神经体液调节进行有效血容量重新分配,令更多的血液流向关键器官或部位,相对次要的脏器如皮肤、黏膜则供血减少。有研究显示IDA患者EPO水平较正常人显著增高,且与患者对缺氧的代偿有关[22],相较于SF,EPO水平对评估IDA治疗效果的敏感性更高,可以作为IDA初期治疗效果的评价指标。本研究结果显示,2组治疗后红细胞参数指标Hb、HCT、RBC、MCV及RET水平均升高,SI及SF水平均升高(P<0.05),EPO水平均降低(P<0.05),但2组治疗后组间比较差异无统计学意义(P>0.05),提示归脾汤对IDA治疗作用与红细胞参数指标及铁代谢无明显关联。

血液中氧合Hb占Hb总量的百分比称为SaO2,而SaO2的大小取决于血液中PO2的高低。若以PO2的值为横坐标,SaO2为纵坐标,求得血液中氧合Hb的氧解离曲线称为氧解离曲线。P50即SaO2达50%时相应的PO2,其水平反映了红细胞氧亲和力的大小,能直观地反映红细胞携氧能力。氧解离曲线左移(P50的值越小),则红细胞结合氧气的能力越强,氧不易释放,反之氧解离曲线右移(P50的值越大),说明红细胞结合氧气的能力越弱,氧气便易于释放进入组织[23]。本研究发现,IDA患者与正常人之间P50水平有差异,即P50水平较正常人降低,提示IDA患者存在缺氧状态,但归脾汤组和安慰剂组2组前后P50 水平并无明显变化,于是我们进一步对不同中医症状表现的患者进行了研究,结果显示归脾汤可以提高中医症状较轻的患者P50水平,对于中医症状较重的患者效果不明显,此结果有待后续继续深入研究。

综上所述,在予铁剂治疗的基础上加用归脾汤治疗心脾两虚型IDA可进一步提高临床疗效,改善患者中医症状,其作用机制可能与提高P50水平,改善携氧能力,促使氧解离曲线右移,加速氧解离有关,从而促进氧气释放入组织,改善患者缺氧症状。