加减旋覆代赭汤联合屈螺酮炔雌醇片治疗痰湿阻滞型多囊卵巢综合征的疗效

赵珈澜,张立然

多囊卵巢综合征(PCOS)为临床常见妇科内分泌疾病之一,可囊括在继发性闭经范畴中。其特点为雄激素过高的临床或生化表现,连续无排卵,卵巢多囊性改变等,且多伴发胰岛素抵抗和肥胖[1]。现有研究阐明,某些遗传基因和环境因子交互作用导致PCOS的发病。随着社会生活节奏增快,提高了女性罹患PCOS的风险。青春期为此病的高发期,常表现为月经稀发或闭经,也可表现为月经周期或行经期流量无规律性子宫出血。育龄期女性不排除出现不孕,部分患者伴随多毛、痤疮、肥胖等症状,还可能导致其他相关的内分泌系统疾病,甚至导致严重心血管疾病[2]。且PCOS与抑郁焦虑情绪密切相关,与10年前比较,PCOS和抑郁症相关文献报道增加了2倍[3]。目前常采取的诊疗方案包括:(1)药物治疗调整月经周期:定期口服短效避孕药,为期3～6个月;也可选用孕激素后半周期疗法。中华医学会2018年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[4]指出,短效联合口服避孕药不仅能改变月经周期,还可通过多种方式降低体内雄激素水平,缓解高雄激素相关症状并诱导排卵,成为无生育需求的PCOS患者首选,但有发生卵巢过度刺激综合征的可能;(2)手术治疗,如腹腔镜下卵巢打孔术,但有诱发盆腔粘连及卵巢功能低下等术后风险[5]。故患者多采用药物保守治疗。近年来,中医药在治疗PCOS表现出的月经不调、不孕、闭经等方面具有明显优势,为临床治疗带来新的认识和借鉴[6]。鉴于此,本研究观察加减旋覆代赭汤联合屈螺酮炔雌醇片治疗痰湿阻滞型PCOS的疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年11月28日—2021年10月21日黑龙江省中医医院南岗分院收治的痰湿阻滞型PCOS患者60例,根据随机数字表法分为观察组和对照组,各30例。所有患者年龄15～42岁;病程1～13年。观察组平均年龄(30.50±6.55)岁;平均病程(7.03±2.85)年。对照组平均年龄(31.23±5.84)岁;平均病程(6.37±2.99)年。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准[7]西医诊断标准:参考鹿特丹标准[8]:(1)稀发排卵或无排卵;(2)卵巢多囊样改变:B型超声示:单侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个,和(或)卵巢体积≥10 ml;(3)高雄激素血症;(4)性激素检测可见黄体生成素(LH)/卵泡刺激素(FSH)>3。中医诊断标准:参考《中医病证诊断疗效标准》痰湿阻滞型的中医辨证标准,主症为月经后期、量少、闭经,肥胖,不孕,次症为痤疮,多毛,口黏痰多,胸闷泛恶,带下量多,头晕,神疲肢重,苔白腻,脉滑或沉滑。

1.3 选择标准 纳入标准:(1)符合西医及中医诊疗规范者;(2)3个月内无激素类药品服用史、手术治疗史者;(3)患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。排除标准:(1)有双子宫,残角子宫等先天性生殖器畸形及子宫附件病变等患者;(2)合并心、肝、肾及血液、中枢神经系统、免疫系统疾病者;(3)依从性较差,不能遵从医嘱完成所有治疗的患者。

1.4 治疗方法 对照组给予屈螺酮炔雌醇片(Bayer Weimar GmbH &Co.KG生产,组分:每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.03 mg)1片口服,每天1次,持续服用21 d,撤退性出血结束后,再进行下一个周期治疗;观察组在对照组基础上加用加减旋覆代赭汤进行治疗,组方如下:党参15 g,生姜20 g,清半夏15 g,旋覆花20 g,代赭石15 g,川芎15 g,陈皮20 g,茯苓20 g,泽泻15 g,牡丹皮10 g,北柴胡15 g(以上药材均由黑龙江省中医医院南岗分院门诊药房提供)。每天1剂,水煎留汁,每次250 ml,早晚温服,以21 d为1个周期,2组均治疗3个周期。用药过程中,嘱患者忌食甜品、辛辣生冷等刺激性食物。禁止擅自使用其他药物。

1.5 观察指标与方法 (1)治疗前后中医证候积分:包括神疲嗜睡、头晕目眩、胸闷、恶心多痰、带下量多、月经停闭等,其中除月经停闭外其他症状积分为:0分:无;1分:轻度;2分:中度;3分:重度;月经停闭基础分5分,若无此症状0分。(2)治疗前后性激素指标:于治疗前后采集患者空腹静脉血(月经来潮第3天采集,有闭经症状者,不要求采集时间),采用电化学发光仪测定FSH、LH、睾酮(T)。(3)停药6个月后排卵情况:在医护人员指导下,采用彩色超声检测2组是否自然正常排卵(连续3个月及以上),并计算排卵率。排卵率=自然排卵正常例数/总随访例数×100%。

2 结 果

2.1 中医证候积分比较 治疗前,2组中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个周期后,2组中医证候积分较治疗前降低,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后中医证候积分比较分)

2.2 性激素指标比较 治疗前,2组FSH、LH、T水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗3个周期后,2组FSH、LH、T水平均较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.01),但2组FSH、T水平组间比较差异无统计学意义(P>0.05),观察组LH水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后性激素指标比较

2.3 停药6个月后排卵率比较 停药6个月后,观察组失访1例,对照组失访2例。观察组排卵率为58.62%(17/29),高于对照组的32.14%(9/28),差异有统计学意义(χ2=4.026,P=0.045)。

3 讨 论

1935年美国2位妇产科医生Irving F Stein,SR和Michael L.Leventhal首次将月经规律异常、不孕、多毛和肥胖4大症状归类为同一病症,即多囊卵巢综合征[8]。这种内分泌疾病好发于18～44岁的女性,在世界范围内发病率5%～15%[9]。

中医学将PCOS根据临床症状划归为“闭经”“月经后期”“崩漏”“不孕”等范畴,月经随血海满而溢,是由脏腑、天癸、气血、冲任协同作用于胞宫而形成的,无论哪一方面出现问题都会致使血海无法满溢,月经无法适时而来[10]。历代学家总结归纳出其与肝、脾、肾三脏腑休戚相关。从宋代许叔微提出的“癖囊”之说,到金元朱丹溪提出的“窠囊”之说,再到喻嘉言《寓意草》中所载“蜂子之穴于房中,如莲实嵌于蓬内,其长则易,其落则难”,均非常接近现代多囊卵巢形态结构[11]。临床上常可归纳为气血虚弱,肾气亏虚,阴虚血燥,气滞血瘀,痰湿阻滞。本研究以痰湿阻滞为主展开论述。《万氏妇人科》中描述:“惟彼肥硕者,膏脂满盈……痰涎壅滯,血海不流,故有过时而经始行,或数月一行……为无子之病。”[12]另有《女科切要》记载:“经闭而欠亨者,必是湿痰与脂膜壅闭之故也。”脾功能失司,则痰湿内生,阻滞冲任胞宫,久则经闭、不孕。脾居人体之中,为气机升降之枢纽,是后天之本,将精微物质输送至全身,气血得脾胃化生的精气充养,气血充盈则血海满溢,月事才能适时而下;“若脾胃虚,水谷减少,血无由生,始则血来少而色淡,后且闭绝不通”。若气血亏损则血海空虚,月事则无法如期而至。脾主运化,传输津液“居中央以灌四旁”,将多余的津液排出体外。上经肺宣发出体外,下通膀胱、三焦转化为尿液排出体外。脾气虚弱,则运化能力不足,水液无法正常排出体外,饮聚成痰。痰湿内盛,其无形之痰停于中焦不能上下输布,停于胞宫则胞脉闭阻,则见月事不调[13]。以上足见中医善于运用整体辨证论治,标本兼治,健脾以化痰除湿,调整天癸—冲任—胞宫,帮助患者调整月经周期,以达到治疗目的。

《伤寒论》中首载旋覆代赭汤“伤寒发汗,若吐,若下,解后,心下痞硬,噫气不除者,旋覆代赭石汤主之”。即最初主治肝气不和、脾胃虚弱、痰气上逆所致的心下痞硬,在临床运用中并不拘泥于此,加减旋覆代赭汤由此而来。方中党参健脾益肺、养血生津,代替原方中人参,不仅有补益功效,因性平,也不必担心补益太过;且清朝《本草从新》有言:党参“补中益气,和脾胃,除烦渴。中气微虚,用以调补,甚为平安”。生姜辛开散结、消化痰水,既能温中又可化痰降逆,亦有“中焦之元气定,而脾胃出纳之令行,邪气不能容矣,故能去秽恶”之称;半夏性味辛温,辛可消痞散结,又因其温燥之性较强,故温化寒痰之力更著,故排决水饮,清涤涎沫;与生姜共用,均有降逆和胃之功用;旋覆花“诸花皆升,旋覆独降”在此方中有降气、消痰、行水作用,《本草经解》中记载:“补中者,中为脾胃,水行痰消,则中宫脾胃受补也”;代赭石重镇降逆止反胃,并除五脏血脉中热以健脾[14];川芎活血行气,素有“血中之气药”之称,可疗妇人血闭,《雷公炮制药性解》中提及“下行血海,滋养新血以调经”;茯苓性味甘淡平,可利水燥土、泻饮消痰,使湿无所聚,痰无由生。《本草约言》中指出茯苓甘可助阳,淡能利窍,被誉为“除湿行水之圣药”。《药性论》中亦指出茯苓有安神止呕之功,可治疗心腹胀满、妇女热淋。现代药理研究发现,茯苓提取物茯苓素具有潜在拮抗醛固酮受体活性,可促进人体水盐代谢[15]。陈皮有言道“同破气药破气,同消痰药消痰,各从其类以为用也”。且《长沙药解》中记载,陈皮“降浊阴而止呕秽,行滞气而泻郁满,善开胸膈,最扫痰涎”,现代药理学认为,陈皮含有的挥发油成分可有效促进消化液分泌,这与其健脾的功效可相对应[16]。故陈皮、茯苓,两药合用利水渗湿,理气健脾,补而不滞,可谓妙矣;泽泻善决水窦以泻土湿也,且与牡丹皮共用凉血,渗湿,避免痰湿瘀而化热;柴胡升举阳气,并助脾胃之气升发。本方以化痰除湿,理气健脾为主,兼顾活血调经,为痰湿阻滞型PCOS的治疗开辟了新途径。

PCOS是一种复杂的内分泌代谢疾病,与月经功能紊乱有关。现代医学普遍认为PCOS的病因复杂,脂质失衡、氧化应激、胰岛素抵抗和遗传都是其诱因,PCOS的生殖特征为雄性激素分泌增加和促性腺激素分泌紊乱,导致月经不调、多毛症和不孕。促性腺激素释放激素与雌孕激素共同调控FSH和LH,2者均属于由腺垂体嗜碱性Gn细胞合成和分泌的糖蛋白激素。FSH通过对卵泡颗粒细胞上受体的作用,促进卵泡生长发育和成熟,并加快雌激素分泌速度;促进排卵和黄体生成主要依靠LH。由于PCOS患者的垂体对促性腺激素释放激素敏感性增加,加之下丘脑—垂体—卵巢轴调节功能异常,产生超量LH,是卵巢间质、卵泡细胞分泌过量雄激素的直接原因。高雄激素抑制卵泡成熟,这些未成熟小卵泡分泌雌二醇,周围组织芳香化酶催化雄烯二酮转换为雌酮。雌酮的连续释放和恒定量的雌二醇影响下丘脑及垂体,对分泌LH呈正反馈,提高了LH分泌强度及频率,使LH含量在一段时间内保持高水平,难以构成月经中期LH峰,故不出现排卵。雌激素对FSH的作用与LH相反,它对于FSH分泌呈负反馈作用,使FSH水平相对下降,LH/FSH上升。雄激素含量居高不下归结于高含量LH对卵巢的作用,而低含量FSH的不断刺激,阻止卵巢内卵泡发育且无优势卵泡形成,形成雄激素过高和持续无排卵的恶性往复结果,引起卵巢多囊样改变。因此,治疗关键在于降低雄激素水平,抑制LH分泌。师帅等[17]通过对860例PCOS患者进行临床研究发现,屈螺酮炔雌醇片在降低LH、FSH、T及血管紧张素方面效果显著,能达到较为理想的改善性激素目的。经研究证实,屈螺酮炔雌醇片与其他药物相比,对糖脂代谢有积极作用,可保护心血管、降低动脉粥样硬化的风险[18]。屈螺酮炔雌醇片有效成分为屈螺酮决雌醇,在众多人工合成激素中,屈螺酮最接近天然的孕激素,通过抑制促性腺激素和雄激素的释放,使LH含量下降,进而降低FSH、T含量,改善性激素水平[19];决雌醇可刺激肝脏,改善其对性激素结合球蛋白的部分合成,降低游离睾酮指数[20]。屈螺酮决雌醇的药代动力学不受性激素结合球蛋白影响,给药后血药浓度较高,疗效佳,故在临床应用广泛[21]。但该药物适用人群存在一定局限性,且停药后的复发率有待进一步观察,长期医嘱患者服用激素类药物会引发头晕、恶心呕吐、乳房胀痛等不良反应,降低患者治疗依从性[22]。而在其基础上结合加减旋覆代赭汤则可标本兼治,从根源上最大程度解决问题,减轻患者痛苦。

综上所述,采用加减旋覆代赭汤联合屈螺酮炔雌醇片治疗PCOS患者,可有效缓解病情,改善中医伴随症状,提高患者自然排卵率,值得推广与应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。