甲磺酸阿帕替尼片联合TACE方案治疗中晚期肝癌的近期疗效

赵振梁

肝癌是消化系统常见的恶性肿瘤,具有病情进展迅速、病死率高等特点[1]。外科手术切除是治疗早期肝癌的有效手段,但多数患者在确诊时已处于中晚期,手术治疗的最佳时机已错失[2]。对中晚期肝癌患者实施肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗,能够通过对肿瘤血供进行阻断,促使肿瘤组织坏死,可对肿瘤进展进行抑制[3]。但TACE术后形成的缺氧环境会对肿瘤内细胞产生刺激,促使缺氧诱导因子(HIF)及血管内皮生长因子(VEGF)过度表达,从而导致肿瘤新生血管生成、侧支血管再生,故需要在TACE术治疗过程中联合其他手段进一步提高肿瘤细胞灭活率及抑制肿瘤细胞增殖。甲磺酸阿帕替尼片是一种多靶点的抗肿瘤药物,本研究观察甲磺酸阿帕替尼片联合TACE方案治疗中晚期肝癌的近期疗效,总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年7月—2020年7月广东省江门市中心医院收治的中晚期肝癌患者40例,采用随机数字表法分为观察组和对照组,每组20例。观察组男14例,女6例;年龄44～71(57.56±3.74)岁;巴塞罗那肝癌分期(BCLC)分期:B期13例,C期7例;肝功能Child-Pugh分级:A级8例,B级12例;病灶直径8.1～10.0(8.95±0.27)cm。对照组男13例,女7例;年龄43～70(57.52±3.69)岁;BCLC分期:B期15例,C期5例;肝功能Child-Pugh分级:A级9例,B级11例;病灶直径8.0～9.8(8.92±0.24)cm。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准,患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《原发性肝癌的规范化诊治专家共识》[4]中关于原发性肝癌的诊断标准;(2)确诊为中晚期肝癌;(3)无外科手术指征、无远处转移;(4)预计生存时间>3个月。排除标准:(1)存在凝血机制异常、活动性出血;(2)存在严重肝动脉—门静脉瘘或肝静脉瘘;(3)存在其他部位肿瘤;(4)合并严重心脑血管疾病或脏器功能不全;(5)对本研究相关药物有用药禁忌或药物过敏史;(6)伴精神异常、意识障碍等因素,难以配合完成研究;(7)治疗期间因严重不良反应或其他原因终止治疗。

1.3 方法 对照组接受TACE方案治疗:治疗前行相关检查,明确肿瘤所在部位、数量、大小,患者采用2%盐酸利多卡因注射液(上海朝晖药业有限公司生产)局部麻醉,采用Seldinger法行股动脉穿刺,置入5F导管鞘并予适量肝素盐水冲管;在导丝引导下置入导管,进行腹腔干、肠系膜上动脉、膈动脉造影以明确肿瘤供血动脉,在病灶供血动脉超选择性插入微导管,将注射用洛铂(海南长安国际制药有限公司生产)10 mg、注射用盐酸吡柔比星(瀚晖制药有限公司生产)10 mg、罂粟乙碘油注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)10 ml制成造影剂混合乳化剂注入,后再采用明胶海绵颗粒进行栓塞。术后患者穿刺侧肢体制动至少24 h,术后予护肝、护胃等对症支持治疗。术后1个月复查,若显示肿瘤病灶仍存在明确血供及强化区域,则需再次行TACE治疗。

观察组在TACE方案治疗4 d后予甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)500 mg口服,每天1次,连续用药1～2周。如出现明显不良反应则减量至每次250 mg或暂停用药,待不良反应消失后再维持原剂量用药。

1.4 观察指标与方法 比较2组近期疗效,治疗前后肿瘤直径变化、肝功能指标[血清甲胎蛋白(AFP)、总胆红素(TBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)]变化,不良反应(恶心呕吐、脱皮、高血压、腹泻、腹痛、蛋白尿)发生情况及随访1年患者生存情况。

采集2组患者空腹静脉血液,离心获取血清检测AFP(放射免疫法)、TBil(胆红素氧化酶法)、ALT(赖氏比色法)、LDH(比色法)水平。

1.5 疗效评价标准 近期疗效判定参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)指南1.1版[5],分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 观察组患者疾病控制率为70.00%,高于对照组的35.00%,差异有统计学意义(χ2=4.912,P=0.027),见表1。

表1 对照组与观察组近期疗效比较 [例(%)]

2.2 肿瘤直径比较 治疗前,2组患者肿瘤直径比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组肿瘤直径均较治疗前减小,且观察组减小的程度大于对照组,差异有统计学意义(均P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后肿瘤直径比较

2.3 肝功能指标比较 治疗前,2组患者AFP、TBil、ALT、LDH水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组上述指标均较治疗前降低,且观察组降低的程度大于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后肝功能指标比较

2.4 不良反应比较 观察组与对照组各项不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

2.5 生存情况比较 2组患者6个月生存率比较差异无统计学意义(χ2=0.114,P=0.736),观察组1年期生存率高于对照组,差异有统计学意义(χ2=5.013,P=0.025),见表5。

表5 对照组与观察组生存情况比较 [例(%)]

3 讨 论

肝癌的早期症状较为隐匿,多数患者在确诊时已错失手术机会。肿瘤新生血管的形成不仅会促进肿瘤增殖,还可导致肿瘤向远处转移,且与肝癌复发存在密切关系,因此针对中晚期肝癌患者应同时注重抗肿瘤治疗及抗新生血管形成。

TACE术中利用洛铂、吡柔比星、罂粟乙碘油注射液等药物与明胶海绵颗粒栓塞肿瘤的供血血管,促使肿瘤因缺血而坏死,具有创伤小、可重复、疗效确切等优势,利于患者总生存期的延长[6-7]。但是肝脏肿瘤病灶组织血供被阻断后,会导致肿瘤刺激因子、血管内皮细胞出现异常高表达情况,导致血管内皮细胞增殖及肿瘤新生血管形成,因此会出现病灶转移或复发,故部分患者需接受多次TACE治疗或与其他疗法结合应用[8-9]。目前TACE与靶向药物联用是治疗肝癌的常用方法,甲磺酸阿帕替尼属于抗血管生成药物,其通过抑制血管内皮细胞增殖发挥对新生血管形成的抑制作用[10];可避免对树突状细胞细胞分泌功能进行抑制,故能够促进免疫系统对肿瘤进行攻击[11];另外,甲磺酸阿帕替尼还可提高肿瘤细胞对铂类药物的敏感性[12]。在TACE术后应用甲磺酸阿帕替尼片能够阻止新生血管的形成,可弥补单一TACE治疗的不足[13]。

本研究结果显示,观察组患者疾病控制率为70.00%,高于对照组的35.00%;治疗后,2组肿瘤直径与AFP、TBil、ALT、LDH水平均较治疗前减小或降低,且观察组减小或降低的程度大于对照组;2组不良反应发生情况比较差异无统计学意义;2组患者6个月生存率比较差异不显著,观察组1年期生存率高于对照组。充分说明甲磺酸阿帕替尼片联合TACE术治疗效果更加优越,分析原因:TACE术能够升高病灶区域的药物浓度,栓塞已存在的血管,促使肿瘤萎缩、坏死,较好地杀灭肿瘤细胞,有效控制病情进展,明显减轻炎性应激状态;联合甲磺酸阿帕替尼片治疗可有效抑制肿瘤新生血管形成,从而可起到协同增效的作用,有助于提高生存率[14-15]。另外洛铂、吡柔比星化疗方案的不良反应患者能够耐受,且加用甲磺酸阿帕替尼片并不会加重不良反应,患者依从性高。

综上所述,甲磺酸阿帕替尼片联合TACE方案治疗中晚期肝癌的近期临床效果较好,适合在肝癌患者中推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。