认知行为疗法联合非苯二氮䓬类药物降阶梯疗法对轻中度失眠症的治疗效果

连晓东 黄楚明

1.汕头大学医学院（研究生院），广东 汕头 515041； 2.汕头市中心医院睡眠亚专科，广东 汕头 515031；3.汕头市中心医院神经外科，广东 汕头 515031

失眠症是指频繁且持续的入睡困难、睡眠障碍、夜间觉醒，导致主观睡眠体验差的睡眠障碍类型［1］。失眠症可引起疲乏、注意力下降、认知功能损害、警觉性降低，导致生活质量降低；失眠症还可诱发或加重恶劣心境，导致精神功能障碍［2］。近年来随着生活成本不断上升、工作节奏加快、叠加新冠疫情间歇性爆发的背景下，我国成人失眠症发病率有所上升，且呈现年轻化趋势［3］，经历失眠症状困扰及功能损害人群不断扩大，已成为门诊常见的疾病之一。

认知行为疗法（cognitive behavioral treatment，CBT）是失眠症治疗的基础性疗法之一。国内外报道显示，CBT对各类睡眠障碍均有积极疗效，可提升睡眠质量［4-5］。药物是治疗失眠的有效方式，能在短期内迅速改善失眠症患者的睡眠体验，提升睡眠满意度。非苯二氮䓬类药物（non-benzodiazepine drugs，non-BZDs）具有不良反应小、半衰期短、成瘾风险小、戒断成功率高等优点。鉴于失眠症愈发年轻化的趋势，失眠症治疗除了需改善睡眠质量、延长睡眠时间、减少睡眠中断次数外，应尽可能让患者回归自然睡眠状态，避免长期催眠镇静药物治疗带来的成瘾风险，并减轻长期服药的经济负担。“中国失眠症诊断治疗指南”强调：实现改善睡眠质量的同时，应减少药物治疗频率，甚至停药［6］。但如何实现这一目标，鲜有研究涉及。此外，我国现阶段CBT在临床尚处于起步阶段，患者对单纯的CBT接受程度并不高。故本研究将non-BZDs降阶梯疗法与CBT联合应用于轻中度失眠症患者，旨在为失眠症的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性随机对照研究。将汕头市中心医院2021年8月至2022年2月睡眠亚专科门诊接诊的轻中度失眠症患者90例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与研究组，每组各45例。纳入标准：（1）均符合“中国失眠症诊断和治疗指南”中关于失眠症的诊断标准［6］；（2）入组时匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）［7］评分为 0 ～ 14 分，符合轻中度失眠症的诊断标准；（3）年龄≥ 18周岁。排除标准：（1）伴严重器官病变、恶性肿瘤、血液系统疾病；（2）伴躁郁症、精神分裂、人格分裂、癫痫等精神疾病；（3）妊娠及哺乳期妇女；（4）伴酒精依赖、药物依赖；（5）需同时服用抗抑郁药、抗精神药物、中枢神经系统药物。本研究经汕头市中心医院伦理学会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 采用non-BZDs降阶梯疗法，入组后给予佐匹克隆片（吉林制药股份有限公司生产，国药准字号：H20053718，规格：3.75 mg）口服治疗，18～60岁成人口服剂量为7.5 mg/d，年龄＞ 60岁口服剂量减半为3.75 mg/d，临睡前0.5 h服用。服药方法：（1）持续用药阶段：入组4周内，每周服药3～5 d，4周用药睡眠质量无改善（PSIQ评分下降 ＜ 3分或上升），则更换为另一种non-BZDs—酒石酸唑吡坦（sanofi winthrop industrie公司生产，国药准字J20140021，规格10 mg）口服治疗，酒石酸唑吡坦剂量为：18～60岁成人口服剂量为10 mg/d，年龄 ＞ 60岁剂量为5 mg/d，每周服药3～5 d，直至达到睡眠质量改善的目的（PSQI下降 ≥ 3分或PSQI总分 ＜ 7分）。换药时逐渐减少佐匹克隆服用量，逐渐增加酒石酸唑吡坦用量，在2周内完成换药。（2）减药阶段：维持2周良好睡眠后，进入减药阶段（减少non-BZDs药物服药频率），当出现以下情况之一，以标准剂量服用non-BZDs：①预期入睡困难；②次日有重要的工作或事情；③上床睡眠半小时后仍旧无法入睡；④夜间觉醒后，半小时内无法入睡，且预期离起床时间＞5 h。减药阶段持续8周。（3）停药阶段：持续8周减药治疗后，患者自觉能控制睡眠时，进入停药阶段：①预期入睡困难时候、次日有重要的工作或事情、上床睡眠半小时后仍旧无法入睡，服药剂量从停药阶段的第1～2周，3～4周，5～6周，7～8周，non-BZDs药物剂量分别为3/4、1/2、1/4、0阶梯式降低。②夜间觉醒后，预期离起床时间 ＞5 h、3～4 h、2～3 h、＜ 2 h，药物剂量3/4、1/2、1/4、0阶梯式降低。停药阶段持续8周。患者自接受non-BZDs降阶梯疗法后，每3～4周于睡眠亚专科门诊评估睡眠质量，医师为患者制定用药清单，详细指导患者每个用药阶段的服药方法。non-BZDs降阶梯疗法总计持续22周，包含4周用药实现提升睡眠质量，2周维持良好睡眠质量，8周减药阶段，8周停药阶段，患者完成上一个阶段治疗后，才允许进入下一个阶段的治疗。

1.2.2 研究组 在non-BZDs降阶梯疗法基础上采用CBT，CBT在睡眠亚专科门诊独立诊室内开展，干预者为睡眠科医师，CBT形式为面对面干预，共4次CBT，每周1次，每次持续时间约40～60 min。干预前简要向患者说明CBT干预的目的、方式、原理，解答患者关于CBT的相关疑问，以提升其对CBT的依从性。CBT干预内容包含：（1）睡眠卫生教育。指导患者睡前避免服用浓饮料、刺激性食物，剧烈运动，兴奋性的思考、聊天、音视频等行为；尽可能保持睡眠环境安静、光线适宜，使用舒适睡眠枕，保持床铺柔软适宜，维持舒适的睡眠环境；养成良好的睡眠习惯，如准时上床培养睡意、定时起床；指导患者白天适当参与有氧运动，增加倦意，促进睡眠；夜间觉醒后，无需在意具体的觉醒时间，保持心态平和，继续入睡等。（2）睡眠限制训练。指导患者每日记录夜间睡眠状况，包含上床时间、起床时间、上床至入睡时间、夜间觉醒次数、夜间觉醒时间、日间功能状况。卧床时间 = 起床时间－上床时间；睡眠时间=卧床时间－入睡时间－夜间觉醒时间。计算睡眠效率（sleep efficiency，SL） = 睡眠时间/卧床时间，若SL ＞ 85.0%，则渐进式地延长卧床时间10 ～ 15 min；若SL ＜ 80.0%，则渐进式地缩短卧床时间10 ～ 15 min，直至将SL控制在80.0%～85.0%合理范围［8-9］。若患者夜间睡眠时间 ＜ 6 h，则允许患者日间中午小睡（30～45 min）；若患者夜间睡眠时间 ≥ 6 h，则指导患者通过睡眠限制训练的形式，逐渐增加夜间睡眠时间，并尽可能减少午间小睡，以维持夜间的睡眠质量。（3）睡眠认知调整。①客观看待睡眠损害。指导患者客观地对待经历的失眠症，尤其是失眠引起的日间疲乏、精力下降、工作能力降低等问题，强调睡眠时间 ≥ 8 h并不是绝对的，个体经历失眠后存在生理代偿调节机制，睡眠的目的是解除疲劳、保持心情愉悦，并非单纯的足量睡眠后带来的饱足感，指导患者逐步提升对失眠的耐受度，以良好的心态应对失眠问题。②睡眠信心调节。睡眠信心是指个体克服面临睡眠困难的信心，良好的睡眠信心被认为是应对失眠问题的关键。指导患者减少对失眠问题的关注，将注意力集中在具体的工作或生活中，而不是陷入失眠引起功能损害、心境障碍的恶性循环内耗中，指导患者采用积极心理暗示等方式，增强应对失眠的信心。（4）放松训练。放松训练是从紧张状态下松弛的一种练习，其有助于降低紧张、压力体验，减轻入睡困难、觉醒等神经系统控制的警觉性。①肌肉放松训练。舒适的体位下，从上至下，依次对头部、颈部、躯干、腰部、臀部、大腿、四肢等可控制的肌肉开展放松训练，肌肉收缩5 s、放松 5 s为1个循环，连续10个循环，每日2～3次。②呼吸放松训练。吸气时将注意力集中在吸气过程，呼气时将烦恼、焦虑情绪随呼气过程排除体外，每次3～5 min，每日2～3次。③正念放松训练。指导患者静坐，播放喜好的音乐，觉察当下负面想法、情绪、异常身体感觉带来的不适感，转移注意力至憧憬的环境中，如美丽的沙滩、广袤的田野、温馨的家庭，设想融入在憧憬的环境中，与之融为一体，身心舒适，体验积极情绪变化的感觉，并与此前不适感进行对比，体验二者的差异，学会情绪的控制及身心的放松。每次5～10 min，每日1～2次。

1.3 评价指标

1.3.1 主观睡眠质量 采用PSQI量表评价，该量表包含睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率等7个维度，得分范围为0～21分，得分越高代表睡眠质量越差。对比时间为患者入组时、治疗22周时。评价方法为向患者发放量表，按量表内容主观评价。

1.3.2 客观睡眠指标 采用华为荣耀手环6监测患者的睡眠质量。通过监测心率信号中的窦性心律间期序列和呼吸信号，采用希尔伯特-黄变换技术分析二者的相干度和互谱功率，后生成睡眠期间的心肺耦合动力学频谱，该监测方式与传统的脑电波监测方式有较好的契合度［10］。监测参数包含睡眠时间、深睡眠比例、浅睡眠比例、快速眼动睡眠比例、夜间觉醒次数。对比时间为患者入组时、治疗22周后，两个时间点连续监测2个夜间睡眠情况，所得数据取平均值。

1.3.3 治疗22周时non-BZDs服用情况比较 记录患者治疗第22周时non-BZDs服用情况，包含足量服用药物比例、减量服用药物比例、停药比例，以评价在22周的治疗末尾，失眠症患者摆脱non-BZDs依赖情况。足量服用药物：第22周时服药频率 ≥ 3次，每次non-BZDs基本足量服用（3/4～1的标准剂量）；减量服用药物：第22周时non-BZDs服药频率＜ 3次，或non-BZDs服用剂量明显下调（＜ 3/4标准剂量）；停药：第22周时，不借助non-BZDs，即可维持主观良好的睡眠质量。评价方法：第22周时，要求患者记录non-BZDs服用情况，报告给医生。

1.4 统计学处理

数据处理采用SPSS 22.0 统计学软件，计数资料采用n（%）表示，两组间比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布采用表示，两组间比较采用独立样本t检验。检验水准α= 0.05。

2 结 果

2.1 基线资料比较

在22周的观察期内，对照组脱落3例（未能有效随访），主动退出4例，剔除2例（服用了其他药物）；研究组脱落2例，退出3例，剔除1例。对照组共36例，研究组共39例纳入最终分析。两组轻中度失眠症患者的年龄、性别、文化程度、失眠类型比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。详见表1。

表1 两组轻中度失眠症患者的基线资料比较［， n（%）］

表1 两组轻中度失眠症患者的基线资料比较［， n（%）］

注：慢性失眠：失眠病程 ≥ 3个月；短程失眠：失眠病程 ＜ 3个月。

基线资料年龄（岁）性别对照组（n = 36）37.75 ± 8.64研究组（n = 39）37.51 ± 9.04 t/χ2 0.117 0.022 P 0.907 0.822男女16（44.44）20（55.56）18（46.16）21（53.85）文化程度初中及以下高中及中专大专及以上婚姻状况未婚在婚离异/丧偶工作状况无业就业中失眠类型慢性失眠短程失眠0.2800.869 10（27.78）13（36.11）13（36.11）9（23.08）14（35.90）16（41.03）1.0270.599 10（27.78）22（61.11）4（11.11）13（33.33）24（61.54）2（5.13）0.0330.855 5（13.89）31（86.11）6（15.38）33（84.62）0.2320.630 24（66.67）12（33.33）28（71.79）11（28.21）

2.2 PSQI评分比较

研究组患者治疗22周的PSQI量表的睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠紊乱、催眠药物、日间功能维度得分及总分低于对照组同期，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。详见表2。

表2 两组轻中度失眠症患者治疗前后的PSQI评分比较（，分）

表2 两组轻中度失眠症患者治疗前后的PSQI评分比较（，分）

注：PSQI为匹兹堡睡眠质量指数量表。

时间入组时t P组别对照组（n = 36）研究组（n = 39）22周时PSQI总分10.62 ± 1.74 10.67 ± 1.79 0.123 0.903 9.80 ± 1.52 9.06 ± 1.37 2.218 0.030对照组（n = 36）研究组（n = 39）t P睡眠质量1.53 ± 0.18 1.54 ± 0.19 0.234 0.816 1.36 ± 0.16 1.28 ± 0.13 2.385 0.015入睡时间1.47 ± 0.16 1.49 ± 0.17 0.524 0.602 1.33 ± 0.15 1.26 ± 0.12 2.240 0.028睡眠时间1.56 ± 0.20 1.57 ± 0.21 0.211 0.834 1.39 ± 0.17 1.30 ± 0.15 2.435 0.017睡眠效率1.58 ± 0.21 1.59 ± 0.22 0.201 0.841 1.50 ± 0.18 1.41 ± 0.16 2.292 0.023睡眠紊乱1.42 ± 0.18 1.41 ± 0.17 0.247 0.805 1.36 ± 0.15 1.28 ± 0.14 2.389 0.020催眠药物1.64 ± 0.23 1.63 ± 0.25 0.180 0.858 1.58 ± 0.20 1.41 ± 0.16 4.079＜ 0.001日间功能1.42 ± 0.15 1.44 ± 0.16 0.557 0.579 1.28 ± 0.14 1.12 ± 0.11 5.526＜ 0.001

2.3 客观睡眠指标比较

研究组患者治疗22周时的睡眠时间长于对照组，夜间觉醒次数低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。详见表3。

表3 两组轻中度失眠症患者治疗前后的客观睡眠指标比较（）

表3 两组轻中度失眠症患者治疗前后的客观睡眠指标比较（）

时间入组时组别对照组研究组t P 22周时 对照组研究组t P睡眠时间/h 5.55 ± 1.14 5.62 ± 1.16 0.113 0.910 6.08 ± 1.22 6.74 ± 1.26 2.301 0.024深睡眠比例/%17.62 ± 2.46 17.55 ± 2.51 0.122 0.903 18.30 ± 2.58 18.54 ± 2.67 0.395 0.694浅睡眠比例/%70.45 ± 12.31 70.30 ± 12.42.0.053 0.958 69.30 ± 11.75 72.42 ± 12.65 1.104 0.273夜间觉醒次数/次1.68 ± 0.27 1.72 ± 0.29 0.617 0.539 1.34 ± 0.18 1.06 ± 0.14 7.552＜ 0.001

2.4 治疗22周时non-BZDs药物服用情况

治疗22周时，研究组患者足量服用non-BZDs比例低于对照组，停药比例高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。详见表4。

表4 两组轻中度失眠症患者治疗22周时non-BZDs服用情况比较［n（%）］

3 讨 论

non-BZDs降阶梯疗法通过处方药推荐的标准剂量服用，于4周左右寻找个体适宜的non-BZDs种类、服用频率，短期内减轻失眠症状，改善睡眠质量；维持2周的用药后，步入减药阶段，将规律的服药频率打破，设置服药标准，以减少non-BZDs服用频率；停药阶段，进一步阶梯式的降低non-BZDs服用剂量，最终实现停药的目的。由于个体对减药与停药的耐受程度差异较大，non-BZDs降阶梯疗法可能需要数周，甚至数月的时间才能实现终止药物治疗的目标［11-12］。

CBT是治疗失眠症的有效方式，张远凤等［13］前瞻性研究发现，持续3个月的CBT疗法改善慢性失眠症患者的失眠严重程度、睡眠质量成效优于药物疗法。Zachariae等［14］对11项研究共1 460例失眠症患者接受CBT的Meta分析显示，CBT对于改善失眠严重程度、睡眠效率、主观睡眠质量、入睡后觉醒、入睡潜伏期、总睡眠时间和治疗后的夜间觉醒次数有显著成效，且患者接受CBT的持续时间与改善效应有正相关性。CBT对失眠症患者不仅有短期疗效，而且患者掌握相关技巧后，长期坚持应用，可持续性改善睡眠质量，预防或减轻心境障碍。研究显示，CBT联合non-BZDs治疗，失眠症患者短期内睡眠质量提升效应更显著，在获得相对满意的睡眠质量后，可逐步减少non-BZDs服用量或逐步停药［15］。Morin等［16］在一项前瞻性随机对照研究中，将160例持续性失眠症患者随机分为CBT组与CBT联合non-BZDs治疗组，联合治疗组在6周（56.0%vs.43.0%）及6个月时（68.0%vs. 42.0%），失眠缓解率显著高于CBT组。

本研究显示，研究组患者治疗22周的PSQI量表的睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠紊乱、催眠药物、日间功能维度得分及总分均显著低于对照组同期。说明CBT联合non-BZDs降阶梯疗法与non-BZDs降阶梯疗法相比，改善失眠症患者主观睡眠质量的疗效更佳。CBT可协助患者建立与失眠有关的正确认知行为，减轻失眠引起的负面心理，提升睡眠质量，减少失眠关联功能损害。non-BZDs通过与γ-氨基丁酸A型受体上的特定受体位点结合发挥作用［17］，在缩短入睡时间、维持睡眠时间、减少觉醒次数方面有一定的效果，两者可能通过独立的途径发挥改善失眠症患者睡眠质量的功能。多导睡眠图是评价睡眠状况的金标准，但由于对监测场所、监测技术要求较高，且多电极安置可引起患者心理不适，影响睡眠质量，在临床普及度不高。手环佩戴方便、轻薄、无电极、价格低廉，易于被患者接受，现已逐渐用于睡眠质量的客观评估［18-19］。本研究发现，研究组患者治疗22周的睡眠时间显著长于对照组，夜间觉醒次数显著低于对照组。提示CBT联合non-BZDs降阶梯疗法，对于失眠症患者的客观睡眠质量有更好的改善作用。仅采用non-BZDs降阶梯疗法虽强调了在维持良好睡眠质量一定时间后，逐渐减少服药频率与服药剂量，甚至停药，但在戒断过程中易引起失眠反弹，导致其治疗效果并不理想。CBT联合non-BZDs降阶梯疗法，或存在2种独立的睡眠调节机制，对失眠症患者睡眠质量提升效果更好。

non-BZDs是治疗失眠症的常见药物，可引起中枢神经系统（头痛、头晕、嗜睡）、消化系统（恶心、呕吐）、口腔黏膜（口干、口苦）等不适反应。此外，长期应用non-BZDs可引起药物依赖性、耐药性，药物残留可导致运动功能失调、认知障碍等不良反应，有损患者身体健康［20］。因此，non-BZDs常用于短期内失眠症状的迅速改善，在维持一定时间的良好睡眠质量后，减药与停药是必然的选择，尤其在年轻的失眠症患者中，更应注意non-BZDs药物戒断的问题。本研究发现，研究组患者治疗22周时，non-BZDs药物足量服用比例显著低于对照组，停药比例显著高于对照组。表明CBT联合non-BZDs降阶梯疗法有助于实现轻中度失眠症患者对non-BZDs的戒断。这与轻中度失眠症患者经CBT维持了较好的睡眠质量，应对睡眠的信心与能力增强有关。

本研究的局限性在于样本数量较小，结果可能存在一定的偏倚；此外，客观睡眠质量评价方面，选择了手环监测，监测可靠性不及多导睡眠监测仪；最后，non-BZDs降阶梯疗法治疗轻中度失眠患者，缺乏相关参考，相关方案存在优化空间。

综上，与仅采用non-BZDs降阶梯疗法相比，CBT联合non-BZDs降阶梯疗法治疗轻中度失眠症患者，患者的主观、客观睡眠质量改善效果更好，对non-BZDs戒断效果更好，值得临床应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突