系统性红斑狼疮患者PGRN、HMGB1水平表达及临床意义分析

刘学礼，王彬阶，张艳，陈丹

麻城市人民医院检验科，湖北麻城 438300

系统性红斑狼疮是一种以多系统器官受损为主要症状表现的自身免疫性疾病，该病多见于女性群体之中。系统性红斑狼疮患者在病发早期缺乏明显的症状表现，随着病情的逐渐发展，患者将出现发热、关节疼痛、体重降低等问题，严重者还会发生系统性红斑狼疮脑病，对患者的生命安全造成严重危害[1]。针对系统性红斑狼疮患者的病发原因目前还没探查明确，临床上普遍认为系统性红斑狼疮的发生与病毒感染相关。近年来有研究人员发现，高迁移率族蛋白1（high mobility group proteins1,HMGB1）在系统性红斑狼疮患者的病情发展中发挥着重要作用[2]。此外，有研究指出，颗粒蛋白前体（granule proteln precursors, PGRN）与炎性因子存在竞争关系，在人体中具有调节炎症反应的功效，但缺少关于PGRN与系统性红斑狼疮间的研究报告[3]。为改善系统性红斑狼疮患者的临床早期诊疗困难问题，本研究选取2020年3月—2021年3月于麻城市人民医院就诊的54例系统性红斑狼疮患者，就红斑狼疮患者PGRN与HMGB1水平的变化情况与其临床表达意义展开分析探究，并推断PGRN与HMGB1对红斑狼疮患者临床诊疗的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取于本院就诊的系统性红斑狼疮患者54例纳为研究组，其中男性10例，女性44例；年龄28~54岁，平均（35.98±2.04）岁；病程1~6年，平均（2.67±1.22）年。以系统性红斑狼疮活动性指数（systemiclupus erythematosus disease activity index， SLEDAI）评分为依据，将10分以下评价为平稳期，10分及以上评价为进展期，研究组中共有31例患者为平稳期，23例患者为进展期。取同期在本院接受体检的50名健康人群纳为对照组，其中男性10名，女性40名；年龄28~56岁，平均（36.14±2.07）岁。两组研究对象的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已通过院内医学伦理委员会审核及批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①以美国风湿病学会所修订的系统性红斑狼疮诊断标准为依据[4]，患者的临床表现与系统性红斑狼疮诊断标准相符；②患者的临床资料无缺损；③患者对本项目研究内容知情且同意。

排除标准：①合并有严重的脏器损伤者；②合并有血液系统疾病或恶性肿瘤者；③存在严重的精神状态不稳定者；④为妊娠期或哺乳期女性。

1.3 方法

两组研究对象均于入院后次日清晨取空腹肘静脉血4 mL，采用枸缘酸钠抗凝剂对血液样本实施抗凝处理，经离心处理后取上层血清样本，将血清样本置于零下80℃的环境中进行保存。采用酶联免疫吸附法对两组血清样本中的PGRN、HMGB1、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）与白介素-6（interleukin 6, IL-6）水平进行检测，检测工作由临床检测操作经验丰富的医师执行，检测时需严格遵循相关操作规范。

检测结束后采用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物给予研究组患者对症治疗，患者连续接受治疗3个月，治疗结束后再次对患者的PGRN、HMGB1、TNG-α与IL-6水平进行检测。

1.4 观察指标

对两组研究对象的PGRN、HMGB1、TNF-α与IL-6检测结果进行对比。

对比平稳期系统性红斑狼疮患者与进展期系统性红斑狼疮患者在PGRN、HMGB1、TNF-α与IL-6水平上的差异。

以患者的症状表现与脏器功能为依据，对研究组患者治疗后的预后效果进行评价，将临床症状得到缓解且脏器功能恢复正常的患者评价为预后效果良好；临床症状表现与脏器功能未能得到明显改善的患者评价为预后效果不良。对比不同预后效果患者在PGRN、HMGB1、TNF-α与IL-6水平上的差异。

1.5 统计方法

采用SPSS 23.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间差异比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象血清PGRN、HMGB1、TNF-α与IL-6水平对比

研究组血清PGRN、HMGB1、TNF-α与IL-6水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组血清PGRN、HMGB1、TNF-α与IL-6水平对比(±s)

表1 两组血清PGRN、HMGB1、TNF-α与IL-6水平对比(±s)

组别研究组（n=54）对照组（n=50）t值P值PGRN（pg/mL）36.22±5.71 21.86±11.68 8.057<0.001 HMGB1（ng/mL）20.27±4.99 12.74±6.72 6.520<0.001 TNF-α（mg/L）7.15±1.53 4.33±2.81 6.420<0.001 IL-6（pg/mL）182.46±9.72 139.17±7.16 25.690<0.001

2.2 不同病情发展阶段患者的血清PGRN与HMGB1水平对比

平稳期患者的血清PGRN、HMGB1、TNF-α与IL-6水平均低于进展期患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 不同病情发展阶段患者的血清PGRN与HMGB1水平对比(±s)

表2 不同病情发展阶段患者的血清PGRN与HMGB1水平对比(±s)

组别平稳期（n=31）进展期（n=23）t值P值PGRN（pg/mL）31.22±1.27 37.61±2.96 10.782<0.001 HMGB1（ng/mL）17.36±1.85 22.55±2.21 9.382<0.001 TNF-α（mg/L）6.05±0.54 8.26±0.88 11.404<0.001 IL-6（pg/mL）170.84±2.31 191.03±3.12 27.347<0.001

2.3 不同预后效果患者的血清PGRN与HMGB1水平对比

研究组中共计有43例患者预后效果评价为良好，11例患者的预后效果评价为不良。预后效果良好患者的血清PGRN、HMGB1、TNF-α与IL-6水平均低于预后不良患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 不同预后效果患者的血清PGRN与HMGB1水平对比(±s)

表3 不同预后效果患者的血清PGRN与HMGB1水平对比(±s)

组别预后良好（n=43）预后不良（n=11）t值P值PGRN（pg/mL）22.46±2.52 27.28±2.61 5.622<0.001 HMGB1（ng/mL）13.69±2.06 16.98±2.11 4.705<0.001 TNF-α（mg/L）5.13±0.56 6.01±0.74 4.349<0.001 IL-6（pg/mL）150.24±2.73 168.47±2.92 19.495<0.001

3 讨论

由于当前临床上对于系统性红斑狼疮患者的病发原因尚未探明清楚，因此临床上对其患者主要采用缓解临床症状表现的方式进行治疗，以此延缓患者的病情发展，并减少患者器官组织所受到的损伤。近年来有研究指出，系统性红斑狼疮患者体内普遍存在多细胞因子表达异常与免疫调节功能紊乱问题，且以上问题的严重程度同患者的病情发展情况与治疗预后效果有密切联系[5-6]。因此，临床研究领域开始尝试通过血清相关因子检测实现对系统性红斑狼疮患者病情早期评估诊断。

HMGB1是一种存在于细胞核与多种细胞细胞质与细胞膜上的炎性细胞因子，经相关研究发现HMGB1具有免疫刺激特性，其水平变化情况与血清TNF-α、IL-6等炎性因子水平存在密切联系[7-8]。经临床研究发现TNF-α水平升高可导致大量细胞核中的HMGB1排出至细胞外，并对单核巨噬细胞产生刺激，促进促炎细胞因子释放，在促炎细胞因子的影响下，HMGB1的排出情况进一步加重，进而为炎症后期反应的维持提供有利条件[9-10]。PGRN是一种能够在机体免疫调节方面发挥多种作用的生长因子，其主要构成物质为氨基酸。经相关临床研究发现，在风湿性关节炎等自身免疫性疾病的诊疗中，患者炎症部位的PGRN检测结果显示为高水平[11]。PGRN能够在神经元、免疫细胞、软骨细胞与增殖上皮细胞中大量表达，对各类不同的炎症反应起到促进或抵抗作用，同时会参与到免疫应答细胞因子的调节当中[12-13]。此外，巨噬细胞所分泌的弹性蛋白水解酶能够将PGRN分解为颗粒体蛋白（granulin, GRN），并在机体免疫调节与炎症反应中发挥重要作用[14]。

在本研究中，同对照组健康人群的血清PGRN、HMGB1、TNF-α与IL-6水平相比，研究组系统性红斑狼疮患者更高（P<0.05）。该结果验证了炎性细胞因子对HMGB1从细胞内排出具有促进作用，同时提示系统性红斑狼疮患者与健康人群在血清PGRN与HMGB1水平上存在明显差异。据盖楠楠等[15]专家学者的研究显示，稳定期系统红斑狼疮患者的PGRN水平为（33.15±3.28）pg/mL，而活动期系统红斑狼疮患者的PGRN水平为（37.95±3.25）pg/mL，较稳定期患者更高（P<0.05）。本研究中，通过不同病情发展阶段与不同预后效果患者的PGRN、HMGB1、TNF-α与IL-6水平对比结果可知，平稳期患者的PGRN、HMGB1、TNF-α与IL-6水平分别为（31.22±1.27）pg/mL、（17.36±1.85）ng/mL、（6.05±0.54）mg/L与（170.84±2.31）pg/mL，均低于进展期患者（P<0.05），该结果同上述研究结果相一致；预后效果良好患者的各项指标水平均低于预后效果不良患者（P<0.05）。通过以上结果可知，PGRN与HMGB1在临床上能够反映出系统性红斑狼疮患者的病情发展情况，患者病情越重，则PGRN与HMGB1水平越高。

综上所述，系统性红斑狼疮患者的病情发展时期同血清PGRN与HMGB1水平升高存在密切联系，因此在系统性红斑狼疮的临床诊断中，可将PGRN与HMGB1水平纳为重要的诊断依据，为患者临床诊疗方案的制定提供有效参考意见。