雷公藤多苷对老年糖尿病肾病患者的疗效观察

安增梅,过源,董兴刚

上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院内分泌科 上海 200011

黎磊石等[1,2,3]1981年报道雷公藤治疗肾脏病的蛋白尿疗效佳,后经40余年的大量临床实践, 雷公藤多苷(tripterygium glycosides,TWG)现在已经成为治疗糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的主要药物之一,但其对老年DN患者的血脂和血糖的影响少见文献报道。人口老龄化的趋势使老年DN的防治已经成为国内外研究的热点之一,为此我们设立课题以探讨TWG与老年DN患者血糖和血脂的关系及其临床治疗效果。

1 资料和方法

1.1一般资料纳入标准： (1)入选病例均符合WHO 制定的糖尿病诊断[4]和Mogensen的DN分期标准[5]; (2)男女不限; (3)年龄60岁及以上; (4)无严重高血压、酮症酸中毒、感染或近期应用肾毒性药物史, 6个月内未发生急性心脑血管事件; (5)尿白蛋白排泄率(albumin excretion rate,UAER)为>20 μg/min,或UAER>30 mg/d; (6)2周内未服用过ACEI类和ARB类药物; (7)4周内未用影响血脂代谢的药物; (8)不使用具有减少尿微量蛋白作用的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2i)降糖药; (9)签署患者知情同意书者。

排除标准： (1)原发性肾小球疾病; (2)SLE或肿瘤患者; (3)感染或发热的患者; (4)患有精神疾病不能合作者。

1.2研究设计及病例来源122例DN患者均为2017年1月—2018年12月原上海市第二人民医院(现上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院)老年病科住院DN患者,其中男性58例,女性64例;年龄60 ～93岁,平均年龄(79.1±11.1)岁。方案得到了原上海第二人民医院伦理委员会的批准和跟踪检查,伦理批号： No.2017002。

纳入病例按照随机数字表方法,随机分为TWG组(n=61)、缬沙坦组(n=61)2组。TWG组平均年龄(79.0±9.2)岁;缬沙坦组平均年龄(78.3±10.4)岁,见表1。

由表1可以看出, (1)2组DN患者治疗前的性别、年龄、 WBC、 FBG、 HbA1C、 LDL-C、 Scr、 SGPT等指标的组间比较差异无统计学意义 (P>0.05); (2)2组DN患者治疗前的UAER指标组间比较差异有统计学意义(P<0.001)。

1.3治疗方法(1)基础治疗： 2组DN患者治疗前2周给予控制饮食和运动疗法,口服降糖药或皮下注射胰岛素,空腹血糖(FBG)控制在6.0 ～7.0 mmol/L,餐后2 h血糖7.8 ～11.1 mmol/L, HbAlc <7.0%, (2)治疗组予口服TWG(江苏美通制药有限公司,批号：Z32021007), 1 mg/(kg·d], tid; (3)对照组予口服缬沙坦胶囊(代文,诺华制药,批文： H20040217), 80 mg/d。2组DN患者的疗程均为8周。

1.4观察指标与方法

1.4.1 疗效评估 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》(试行)[6]中有关治疗慢性肾炎和治疗消渴病(DM)的标准制定DN的疗效。

显效：症状消失,UAER≤50%以上;有效：症状好转,UAER水平稍改善;无效：症状无改善,UAER无变化。

1.4.2 观察指标及检测指标 (1)临床症状 糖尿病肾病主要临床症状如面浮肢肿等改善的情况。(2) 临床生化指标：(a)尿微量白蛋白(Ualb), 用免疫比浊法测定,试剂盒由Beckman Couter公司提供,在Beckman Couter IMMAGE-800特定蛋白仪上完成。UAER(μg/min)=尿微量白蛋白浓度(μg/mL,)×24 h尿量(mL)/60 min×24 h。(b)血清肌酐(Scr)、血糖(FBG)、肝功能、血低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等,采用日本Hitachi 7600全自动生化分析仪。 (c)糖化血红蛋白(HbA1c),应用HbA1c自动分析仪进行测定。(d)外周血白细胞计数等。(e)血压、肾脏B超、心电图、血常规、心率、体质量、脉氧、血压等。

各项指标治疗前及治疗8周后各检查1次。

表1 2组患者治疗前临床资料的比较[M (Ql, Qu)]

表1(续)

1.5统计学分析采用 SPSS 21.0 软件进行统计学分析, 数据呈正态分布,以(均数±标准差)表示并进行t检验; 2组治疗前后或组间的数据呈正态分布者进行配对t检验;数据为非正态分布者,使用中位数(四分位间距),使用Wilcoxon配对秩和检验或K-S秩和检验。计数资料使用例数和构成比描述,组间比较采用卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床疗效比较观察期间2组患者均完成相关治疗,且临床症状均有改善。TWG组61例,显效38例,有效20例,无效3例,总有效率95.1%;缬沙坦组61例,显效23例,有效32例,无效6例,总有效率90.2%, 2组总有效率比较差异无统计学意义 (P>0.05)。

2.2Ualb、 FBG、 HbA1c、 LDL-C等指标比较,详见表2。

表2显示(1)Scr： 2组治疗后均下降(P<0.001),但组间比较差异无统计学意义(P>0.05); (2)WBC：TWG组治疗后下降(P<0.001),缬沙坦组治疗后无变化(P>0.05),组间比较差异也无统计学意义 (P>0.05)。(3)血LDL-C：2组治疗前后差异均无统计学意义(P>0.05),组间比较也无差异(P>0.05)。(4)SGP：TWG组治疗后升高(P<0.05),缬沙坦组治疗后下降(P<0.05),组间比较差异无统计学意义 (P>0.05)。(5)UAER： 2组治疗后均下降(P<0.001), TWG组降低比缬沙坦更明显(P<0.001)。(6)血糖和糖化血红蛋白：2组治疗后均下降(P<0.001),但组间比较差异无统计学意义 (P>0.05)。

2.3患者不良反应比较表2中SGPT和WBC结果数值比较显示, 2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。TWG组在第1和第8周时各1例有肝功能轻度损伤、 1例外周血白细胞下降,均在停药后异常指标回复正常;而缬沙坦组未见肝功能损伤和外周血白细胞下降者,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2组患者均未出现向心性肥胖,且心电图、皮下瘀斑,血压等均未见异常。

3 讨论

根据第七次全国人口普查数据,全国60岁以上老年人口达2.64亿人,占全国总人口的18.7%[7,8,9,10],因此老年DN的防治也成为国内外研究的热点问题之一。虽然DN尚无特效的治疗方法,但若及时、有效地合理使用雷公藤治疗,可延缓早期老年糖尿病肾病的进展[5,11,12]。

我国《“十四五”中医药发展规划》中提到加强新时期中医药工作,雷公藤在我国产地分布广泛,来源丰富,不管是雷公藤生药还是各种提取物都价格低廉。以TWG片为例,每天常用剂量是60 mg,一个月药费几十元,很亲民。

表2 两组患者疗效指标治疗前后和两组间变化的比较[M (Ql, Qu)]

表2(续)

老年DN患者常常伴有其他老年性疾病,因此本课题设计时制定了严格的纳入标准和排除标准,最大程度地减少了结果的干扰因素。

本课题为前瞻性随机对照研究,选择研究组TWG和对照组缬沙坦治疗DN,随访时间设定为8周。从本组研究结果来分析, (1)两组药物均有降低UAER排泄的作用,并且TWG降低UAER排泄的作用更明显,说明TWG降低老年DN患者蛋白尿的疗效独特。 (2)两组治疗后血糖和糖化血红蛋白为较治疗前下降,说明TWG不但对老年DN患者血糖的没有不良影响,而且血糖有下降,这个结果由于病例数有限,尚待更多的循证医学证据验证。 (3)TWG对老年DN患者血LDL-C的没有不良影响。 (4)本课题结果显示TWG降低老年DN患者蛋白尿的疗效十分显著。但对于更长疗程的远期疗效尚待进一步观察研究,例如ARB药物减少尿蛋白的作用机制为血压良好控制及RASS系统的抑制,临床上患者使用该类药物后的尿蛋白排出减少一般需观察时效大于3个月甚至更长[13,14]。

本课题组患者血糖控制无统计学差异,可排除血糖对于蛋白尿的影响。需要注意的是对于选择不同的降糖治疗本身,譬如使用钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2i)的患者,其尿微量蛋白可明显下降[8]。本课题组患者均未使用降糖药物钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2i)。迄今为止TWG对血糖的影响和作用报道不多,有TWG降低血糖的报道,也有TWG对血糖无降低作用的报道,尚待更多的循证医学证据进一步验证[11]。

老年DN患者使用TWG的安全性问题是需要关注的[13], TWG应用于临床40多年的实践经验中总结出3种剂量。(1)TWG的传统剂量：1mg/ (kg·d),临床使用最多。(2)TWG的双倍剂量： 2 mg/(kg·d),适用于病情严重者,近25年的临床验证了其安全性。(3)TWG的半量剂量： 0.5 mg/ (kg·d),多应用于联合其他药物使用的病例。

一般情况下,TWG的剂量与治疗效果成正比[14],与不良反应也成正比。临床应用证明老年DN患者使用TWG传统剂量时其不良反应轻微,半量剂量时不良反应很少见,不推荐使用双倍剂量。TWG双倍剂量多用于大量蛋白尿的患者。

老年患者使用TWG之前,即使肝肾功能和血常规均正常,也应定期监测,因为存在潜在的肝肾功能不全、造血功能偏低的可能。

建议在开始使用的前3个月每月检查1次。如果各项指标正常,3个月后每2至3个月复查1次。如果异常,应及时停药,并及时对症处理,一般不会造成严重的不良后果。

本课题组研究结果显示TWG的不良反应少,TWG治疗对老年DN患者血WBC和SGPT无严重不良影响。建议TWG治疗过程中,应严密观察,检查血象、肝、肾功能及心电图等[15,16]。

文献报道[17,18,19,20]了TWG和缬沙坦作用机制的不同,ARB药物减少尿蛋白的作用机制为血压良好控制及RASS系统的抑制,患者使用该类药物后的尿蛋白排出减少; TWG是从卫矛科植物雷公藤根提取精制而成,迄今为止我国已经发现了多种活性成分,临床上治疗DN效果佳的机制都与活性成分相关。TWG药物作用机制比较复杂,主要的作用机制包括(1)TWG可通过改善氧化应激减轻DN的作用。(2)TWG能够减少DN大鼠肾小球巨噬细胞浸润,可通过抑制各种炎症产物及信号通路来抑制炎症反应,延缓DN大鼠的肾脏病变。(3)对于糖尿病环境下肾小球硬化,TWG可从调节系膜细胞、足细胞、内皮细胞三个方面来发挥抗肾小球硬化、降低DN蛋白尿的排泄的作用。

综上所述,TWG治疗老年DN患者有较好的临床效果,能明显降低尿微量白蛋白的排泄,改善老年DN患者临床症状,TWG还有对降低血糖的作用,且对血脂无不良影响。

致谢：海军军医大学统计学教研室在数据统计方面提供的帮助。