25例伴外周动脉闭塞的嗜酸性粒细胞增多症患者临床特点分析

韩迎东，王 嵩，韩欣欣，尹 月，王 玉，张 昀*，曾学军

1.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 全科医学科(普通内科)，北京 100730；2.宿松县中医院 内科，安徽 安庆 246500

嗜酸性粒细胞增多症(hypereosinophilia, HE)是外周血嗜酸粒细胞>1.5×109/L和(或)骨髓有核细胞中嗜酸性粒细胞(eosinophil, EOS)比例≥20%,伴或不伴有EOS介导的器官损伤和/或功能障碍。特发性嗜酸性粒细胞增多症(idiopathic hypereosinophilic,IHE)是指无明确病因的HE患者;嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic synd-rome,HES)是IHE伴有显著的组织嗜酸粒细胞浸润和(或)嗜酸粒细胞颗粒蛋白广泛沉积,且至少有以下1条:纤维化(肺、心脏、消化道、皮肤和其他脏器组织);血栓形成伴或不伴栓塞;皮肤红斑、水肿/血管性水肿、溃疡、瘙痒和湿疹;神经系统疾病伴或不伴神经功能障碍[1-2]。IHE/HES伴外周动脉闭塞(peripheral arterial occlusion)并不常见,由于早期症状不显著,常未能引起重视。本文分析了25例IHE/HES伴外周动脉血管闭塞的病例的临床特点、治疗及预后。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 研究对象:从北京协和医院电子病历系统中检索2012年4月至2021年10月的住院患者,以嗜酸性粒细胞增多为关键词共检索出555例嗜酸粒细胞增多症患者。

1.1.2 入选标准:1)年龄≥16岁;2)至少一次影像学确诊的中等大小的动脉血管狭窄或闭塞;3)外周血EOS计数>1.5×109/L和(或)骨髓有核细胞中EOS比例≥20%和(或)病理证实组织EOS广泛浸润。

1.1.3 排除标准:1)既往发生动脉血管闭塞事件或导致血管缺血的疾病,与HE无关;2)蛋白C或蛋白S或抗凝血酶Ⅲ水平异常、抗磷脂抗体综合征、高同型半胱氨酸血症、肿瘤、骨髓增殖性疾病、肾病综合征、半年内服用避孕药的患者;3)按照既往分类标准[3-4],明确诊断为系统性血管炎者。

1.1.4 病例组:指IHE/HES合并外周动脉闭塞的患者;对照组: IHE/HES但不伴外周动脉闭塞的患者。根据入排标准筛选,筛查出25例伴动脉闭塞的IHE/HES患者,同时根据年龄、性别匹配了同期住院的不伴有动脉血管闭塞的34例嗜酸性粒细胞增多症患者作为对照。

1.2 方法

1.2.1 临床资料:1)收集患者的一般临床资料包括年龄、性别。2)临床表现:首发临床表现、动脉闭塞临床表现、病变血管部位、病变为多发或单发,脏器受累情况。3)实验室检查:白细胞(white blood cell,WBC)、嗜酸性粒细胞(eosinophil,EOS)绝对值、血小板(platelet,PLT)、血红蛋白(hemoglobin,HGB)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hsCRP)、免疫球蛋白、总免疫球蛋白E(total immunoglobulin E, T-IgE),D-二聚体(D-dimer),以上由检验科完成。4)影像学检查包括血管超声、动脉血管造影,以上由影像科完成。5)病情随访:是否规律门诊随访、随访时间、病情有无反复、EOS水平、用药情况。共随访20例,5例患者失访。

1.2.2 定义:住院期间HE完全缓解:EOS<0.5×109/L;部分缓解:0.5×109/L1.5×109/L[5]。治疗前化验结果是指入院后激素治疗之前水平,治疗后化验结果是指出院前最后1次化验结果。中动脉指的是器官动脉主干及其分支,小动脉是指管径在300 μm以上,1 mm以下的动脉。

1.3统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

25例患者均为男性,平均发病年龄(44.5±16.2)岁。25例病例组患者均不满足嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)、结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa, PAN)、大动脉炎等系统性血管炎的分类标准。

2.2 首发症状

25例伴动脉血管闭塞的IHE/HES患者中,10例以皮疹起病,13例以肢端缺血症状起病,3例以腹部症状起病,表现为腹痛、腹胀,2例以发热起病(表1)。部分患者起病时同时伴有多种临床表现,如1例患者表现为发热、腹胀,4例患者同时有皮疹及缺血表现。

2.3 缺血表现

25例IHE/HES患者的血管闭塞表现包括皮肤苍白/发绀、肢端发凉、间歇性跛行、疼痛/感觉异常、肢端坏疽(表1)。

表1 25例伴外周动脉闭塞的IHE/HES患者的首发临床表现及动脉血管闭塞表现

2.4 脏器受累

病例组21例出现皮肤受累(表现为皮疹),13例出现神经系统受累(表现为肢体麻木)。病例组皮肤及周围神经系统受累比例显著高于对照组(P<0.01)(表2)。

表2 伴外周动脉闭塞及不伴外周动脉闭塞的IHE/HES患者脏器受累情况比较

2.5 受累血管

在25例IHE/HES伴外周动脉闭塞的患者中,主要累及尺、桡动脉,胫、腓动脉,髂总动脉及股动脉,其中19例患者存在胫动脉闭塞,9例患者存在尺动脉闭塞,12例患者仅累及下肢动脉血管闭塞,5例仅累及上肢动脉血管,8例同时累及上、下肢动脉血管,12例同时累及2处及2处以上的外周动脉。

2.6 实验室检查

病例组IgA水平显著高于对照组(P<0.05),两组患者的炎性指标经治疗后均有所下降,但治疗前后差异无统计学意义(表3)。

表3 伴外周动脉闭塞及不伴外周动脉闭塞的IHE/HES患者实验室检查比较

2.7 治疗及转归

在25例病例组患者中,起病到激素治疗时间为(27.4±51.5)月,对照组为(33.9±58.3)月,差异无统计学意义。在25例IHE/HES伴外周动脉闭塞的病例组和不伴动脉闭塞的34例对照组中,接受初始大剂量(0.8～1.0 mg/kg·d)激素治疗的患者分别占84.0%和88.2%,病例组中16例患者均选择了环磷酰胺的治疗,对照组中8例患者接受了免疫抑制剂治疗,其中7例接受环磷酰胺治疗。嗜酸性粒细胞增多症缓解率分别为96%和80%。病例组中接受激素冲击及免疫抑制剂治疗的患者比例显著高于对照组(P值分别<0.05和<0.01),病例组有76%的患者接受抗凝治疗,80%接受抗血小板治疗,接受抗凝抗板治疗的患者比例显著高于对照组(P<0.01)(表4)。

表4 伴外周动脉闭塞及不伴外周动脉闭塞的IHE/HES患者治疗方案及治疗反应对比

随访的20例患者中,平均随访时间为(20.8±15.2)月,其中15例患者门诊规律减量或减停激素及免疫抑制剂, EOS未再升高;3例单用激素治疗的患者,1例自行减量激素,EOS水平未达缓解,1例激素规律减量后,EOS水平达到部分缓解;另外,1例患者规律减量,EOS水平达完全缓解,病情稳定,无新发外周动脉血管闭塞。2例患者接受动脉球囊扩张术、支架植入术及抗凝、抗板治疗,未用激素及免疫抑制剂,EOS未达缓解。有2例患者出现坏疽合并感染,最终截肢。5例患者失访。

3 讨论

IHE/HES真实患病率尚不清楚。一项研究利用SEER数据库估计HES患病率为0.36～6.3/100 000[6],国内尚无流行病学报道。IHE/HES合并外周动脉闭塞更加罕见,目前只有部分个案报道[7]。

IHE/HES的外周动脉受损机制不明,嗜酸性粒细胞相关的内皮损伤可引起微血管血栓形成和闭塞,加之凝血系统激活,会导致低温诱发雷诺现象及指/趾坏死[8-9]。嗜酸性粒细胞和血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质水平的持续升高可引起微血管、大血管的损伤,甚至导致指端坏疽[7]。

25例IHE/HES合并外周动脉闭塞需要与嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)及结节性动脉炎(polyarteritis nodosa,PAN)相鉴别, EGPA患者主要累及中小血管为主,常伴有过敏性哮喘、鼻窦炎,常伴有肺部浸润及神经系统受累[10],PAN通常累及中动脉血管,常伴有发热、关节痛,常致肾功能不全及高血压。该25例患者主要累及中动脉,皮肤和神经系统受累似乎更加常见,既往无变应性鼻炎、哮喘病史,不符合上述血管炎的标准,但不除外为未分化血管炎的某种亚型。

伴有缺血症状的外周动脉病有抗板/抗凝指征[11],25例患者中仅2例患者未接受抗凝/抗板治疗,2例患者加用激素后EOS降至正常,随诊期间评估EOS稳定,1例患者多次查粪便OB(+),加用抗凝/抗板治疗存在顾虑;另1例患者在非内科病房住院,住院期间未内科会诊,因此未加用抗凝/抗板治疗。

在病例组中激素冲击和免疫抑制剂治疗的患者比例显著高于对照组,这可能与该组患者血管受累及器官损害更为严重相关,因此治疗更积极。糖皮质激素是治疗HES的一线药物,65%～85%的患者会完全缓解或者部分缓解,环磷酰胺、环孢素可用于维持治疗[12]。25例患者中有3例患者未接受激素/免疫抑制剂治疗,均接受外科手术治疗。因缺乏既未接受激素、免疫抑制剂,又未手术治疗的病例,难以通过对比探索激素及免疫抑制剂对于肢体缺血改善程度的真实作用。HES合并血管受累在临床十分罕见,是否加用及何时加用激素目前尚无相关定论,建议根据其他脏器受累决定是否加用激素及免疫抑制剂。

综上所述,伴有外周动脉血管闭塞的HE患者在临床上十分罕见,本文首次总结了此类患者的临床症状、受累动脉部位、治疗方案及预后,提出对于外周动脉闭塞的患者应关注EOS水平,警惕IHE/HES的可能,通过早期诊断,早期干预,可改变预后,提高生活质量。