基于Cox回归分析的儿童过敏性紫癜复发危险因素研究

摘要：目的 探索过敏性紫瘢（HSP）复发的相关危险因素，为临床早期识别出易复发患儿提供理论依据。方法 收集5年间于西安交通大学第一附属医院儿科住院417例HSP患儿的临床资料并进行随访，将其分为复发组及非复发组，采用Cox回归分析的方法进行单因素及多因素分析，筛选出HSP复发的独立危险因素。结果 研究共纳入417例HSP初发患儿，随访时间为14～60个月，最终有78例患儿出现复发，复发率为18.7%，其中94.9%的患儿在1年内出现复发；单因素Cox回归分析结果显示，发病时年龄gt;7岁、有感染史、剧烈运动史、皮疹持续时间超过4周、高中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）水平、高血小板与淋巴细胞比值（PLR）水平均为HSP复发的危险因素，而活化部分凝血活酶时间（APTT）延长则为HSP复发的保护因素（Plt;0.05）；多因素Cox回归分析显示，发病时年龄gt;7岁、有感染史、剧烈运动史、初次发病时皮疹持续时间超过4周、高PLR水平均为HSP复发的独立危险因素（Plt;0.05）。结论 HSP的复发率为18.7%且94.9%的患儿在发病1年内出现HSP复发。因此，HSP患儿应至少随访1年，对于发病时年龄gt;7岁、有感染史、剧烈运动史、皮疹持续时间超过4周、高PLR水平的患儿，出院后应加强护理，避免感染及剧烈运动，增加随访频率。

关键词：过敏性紫癜；复发危险因素；儿童； Cox回归分析

中图分类号：R725.5

文献标志码：A

DOI：10.7652/jdyxb202302020

Study on risk factors of recurrent Henoch-Schonlein purpura recurrence

in children based on Cox regression analysis

ZHU Kaili^1，2， HUANG Yanping¹， LIU li¹， WANG Ning³， WANG Jin⁴

（1. Department of Pediatrics， The First AffIliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，

Xi’an 710061; 2.Department of Pediatrics， Xi’an No.3 Hospital， Xi’an 710021;

3.Department of Pediatrics， Xi’an International Medical Center Hospital， Xi’an 710100;

4.Department of Pediatrics， Lintong Maternal and Child Health， Xi’an 710699， China）

ABSTRACT： Objective To explore the relevant risk factors of Henoch-Schonlein purpura （HSP） recurrence so as to provide some theoretical basis for early identification of children prone to recurrence.

Methods The clinical data of 417 children with HSP hospitalized in Department of Pediatrics， The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University， in the past five years were collected and followed up. They were divided into recurrent group and non-recurrent group. Cox regression analysis was used for univariate and multivariate analysis， and finally the independent risk factors for HSP recurrence were screened.

Results A total of 417 children with initial onset of HSP were included in the study. During the follow-up period of 14 to 60 months， 78 cases recurred， and the recurrence rate was 18.7%. 94.9% of the children had relapse within 1 year. The results of univariate Cox regression analysis showed that age gt;7 years old at the time of onset， history of infection， history of strenuous exercise， duration of rashes more than 4 weeks， high level of neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， and high level of platelet-to-lymphocyte ratio （PLR） were all risk factors for HSP recurrence （Plt;0.05）. The prolongation of activated partial thromboplastin time （APTT） was the protective factor for HSP recurrence （Plt;0.05）. Multivariate Cox regression analysis showed that age gt;7 years old at the time of onset， history of infection， history of strenuous exercise， duration of rashes for more than 4 weeks at the first onset， and high PLR level were independent risk factors for HSP recurrence （Plt;0.05）.

Conclusion The recurrence rate of HSP was 18.7%， and 94.9% of the recurrent children had HSP recurrence within 1 year. Therefore， children with HSP should be followed up for at least one year. For children aged gt; 7 years at the time of onset， with a history of infection， vigorous exercise， rashes lasting more than 4 weeks， and high PLR level， nursing should be strengthened after discharge to avoid infection and vigorous exercise and increase the frequency of follow-up.

KEY WORDS： Henoch-Schonlein purpura; risk factors for recurrence; child; Cox regression analysis

过敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura， HSP）是儿童血管炎症性疾病中最常见的一种，也称为IgA血管炎（immunoglobulin A vasculitis， IgAV）^[1]，通常累及皮肤、胃肠道、关节和肾脏等部位的小血管，以非血小板减少性紫癜、关节炎或关节痛、腹部不适及肾损害为主要临床表现。尽管与成年患者相比，儿童HSP的预后较好，进展为过敏性紫癜性肾炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis， HSPN）的发生率较成年患者偏低，但本病儿童的复发率较高。而HSP的反复发作，不但严重影响患儿的身心健康，对患儿的远期预后产生不良影响，同时对患儿家庭亦带来了较重的经济及心理负担。因此，如何早期识别出潜在易复发的HSP患儿，对其进行早期干预，改善其远期预后，是儿科临床医生目前面临的重大挑战。

目前HSP的病因尚不明确，且与其复发相关的危险因素亦不清楚。在既往研究中，有学者发现，前驱感染、年龄、性别、皮疹严重程度、过敏性疾病史等因素可能与HSP的复发有关^[2-5]，但各研究的结果并不一致，仍存在较大争议。因此，仍需大量研究去明确HSP复发的危险因素，从而协助HSP的临床诊疗。本研究的设计思路是通过前期对HSP及其复发情况的研究现状进行学习汇总，筛选出可能与HSP复发相关的临床因素，同时纳入一些常见的、易获取的临床指标，用生存分析的方法对各因素进行研究分析，从而找出复发性HSP的相关危险因素，期望通过本研究的结果对临床医生识别易复发的HSP患者，并为其制订随访计划，早期干预，预防HSP复发提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2015年1月1日至2019年12月31日于西安交通大学第一附属医院儿科住院的HSP患者共802例，根据纳入及排除标准，最终417例患儿进入本研究。这些患儿均满足美国风湿学会（ACR）制定的HSP诊断标准^[6]，且为初发患儿。排除标准：①HSP复发的患儿；②伴有其他免疫系统疾病如系统性红斑狼疮、结节性硬化、幼年特发性关节炎、风湿病等的病例；③合并严重的基础疾病如心脑血管、呼吸及消化系统疾病等的病例；④临床资料提供不全或病史不明确的病例；⑤随访过程中失访的病例。具体筛选流程如图1。

1.2 资料收集

收集所有患儿的一般情况、临床症状、实验室检查结果、治疗方法等临床资料，主要包括年龄、性别、发病季节、居住地、出生史、过敏史、发病前或发病时有无感染史、剧烈运动、饮食不当等诱因、1个月内皮疹次数是否超过3次及皮疹持续时间、有无面部/上肢皮疹、有无关节受累、有无胃肠道受累、有无肾脏损害、有无血管神经性水肿、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、中性粒细胞计数、嗜酸性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白、血小板计数（platelet count， PLT）、平均血小板体积、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio， PLR）、白蛋白、胱抑素C、IgA、IgG、IgM、IgE、补体C3、补体C4、T淋巴细胞百分比、辅助T淋巴细胞百分比、杀伤T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+、D-二聚体、纤维蛋白原含量、纤维蛋白原降解产物浓度、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）、幽门螺杆菌抗体、抗链球菌溶血素O抗体、过敏源检测、呼吸道病原体抗体检测、血尿β2-微球蛋白、血沉、C反应蛋白等因素水平，以及是否给予糖皮质激素及血液灌流治疗。

1.3 随访

通过电话、门诊及住院资料查询等方式对417例患儿进行随访，主要包含以下随访内容：①复发结局：患儿是否出现复发；②复发时间：患儿出现复发与第一次发病的时间间隔，复发时间以月份为单位；③复发时的表现：具体症状，发病前有无诱因。

复发定义：患者在初次HSP发作至少4周无症状后再次出现新发皮肤病变或其他系统表现。

1.4 统计学处理

所有资料均采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计数资料用构成比或率（%）表示，以Wald χ²值为检验统计量。采用单因素Cox回归分析的方法对各因素进行分析，筛选出有统计学意义的危险因素，最后再采用多因素Cox回归分析的方法筛选出HSP复发的独立危险因素。以Plt;0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 HSP患儿的临床特征

本研究共纳入417例初发HSP患儿，其发病年龄为3～15岁，中位发病年龄为7岁，男女比例为1.15∶1，以农村患儿多见，约占58.27%。发病季节以秋冬季为主，季节占比依次为冬季（29%），秋季（28.5%），春季（27.6%），夏季（14.9%）。发病诱因主要包括感染、饮食不当、剧烈运动及诱因不明。其中，76.7%的患儿病程中存在感染病史，明确找到病原体感染证据的共有208例，包含肺炎支原体、肺炎衣原体、副流感病毒、流感病毒A、流感病毒B、嗜肺军团菌、呼吸道合胞病毒、幽门螺杆菌及链球菌等，排在前3位的病原体分别为肺炎支原体（106例）、链球菌（79例）及幽门螺杆菌（43例）。起病症状以皮疹最多见，占100%，其次为关节及消化道症状。

2.2 HSP患儿的复发情况分析

所有患儿的随访时间最短为14个月，最长达60个月，中位随访时间为38个月。最终有78例患儿出现复发，339例患儿未出现复发，总体复发率为18.7%。运用Kaplan-Meier法绘制HSP患儿的累积无复发生存时间曲线可见，随访1年的累积无复发生存率为82.3%，随访2年的累积无复发生存率为81.7%，随访3年、4年、5年的累积无复发生存率均为80.3%。HSP的复发时间从1～36个月不等，通过绘制417例患儿的复发时间频数分布表可知，复发患者中94.9%的患儿在1年内出现第2次HSP发病。HSP复发时的临床表现仍以皮疹为主，有67例（85.9%），其次为肾脏受累。

2.3 单因素Cox回归分析

发病时年龄gt;7岁、有感染史、剧烈运动史、皮疹持续时间超过4周、高NLR水平、高PLR水平均为HSP复发的危险因素，而APTT延长则为HSP复发的保护因素（Plt;0.05，表1）。但未发现性别、出生体质量、居住地、发病季节、出生史、过敏史、早期皮疹反复、合并胃肠道及关节受累、肾损害、WBC升高、嗜酸性粒细胞计数升高、血小板参数异常、免疫指标异常、凝血功能异常、糖皮质激素及血液灌流治疗等因素与HSP复发相关（Pgt;0.05）。

2.4 多因素Cox回归分析

发病时年龄gt;7岁、有感染史、剧烈运动史、初次发病时皮疹持续时间超过4周、高PLR水平均为HSP复发的独立危险因素（Plt;0.05，表2）。

3 讨论

HSP是一种自限性疾病。在GMEZ等^[7]的研究中发现，约1/3的HSP病例在2周后会自行消退，另外1/3的病例在2～4周后消退，其余患者则在4周后恢复。虽然大多数HSP患儿的预后良好，但部分患儿会出现HSP的反复发作，也有部分患儿会进展为HSPN，且两者之间存在相关性。一项纳入了2 731例HSP患儿的研究中发现，HSP复发是肾脏受累的重要危险因素，同时其也与严重肾脏疾病高度相关，提示复发是HSP患儿肾脏受累和严重肾脏疾病的预后指标^[8]。HSP复发的时间最短为2周，最长可至5年^[9-10]。既往研究发现，HSP复发率从16.4%～71.8%不等^[2，4，11]。而在本研究中发现，HSP的复发率为18.7%，处于较高的发生水平，因而早期识别潜在可能复发的HSP患儿并进行早期干预、随访，能极大地改善患儿预后。

本研究通过多因素COX回归分析最终得出，年龄gt;7岁、感染史、剧烈运动史、皮疹持续时间超过4周、高PLR水平是HSP复发的独立危险因素。分析可能原因：①年长患儿的免疫功能已建立完善，其发病时的免疫反应更为突出，因而在后期更容易出现复发，这与既往赵亚斌等^[11]及SHIN等^[12]的研究结果相一致。②感染是HSP发病的主要病因^[13-14]，但同时感染亦是HSP复发的最主要诱因^[3]。这是由于患儿感染时，一方面机体会产生多种炎症介质，增加全身毛细血管通透性；另一方面，感染可促使机体免疫功能紊乱，产生相应抗体形成免疫复合物沉积在血管壁上，导致血管炎症发生。③剧烈运动容易诱发HSP，这是因为剧烈运动时血管处于扩张状态，血管脆性增加，此时毛细血管损伤的机会明显增加，同时，人体在剧烈运动时大口呼吸增加了病原体和呼吸道接触的机会，更容易引发呼吸道感染，从而间接引起HSP发病。因此，我们猜测，疾病初期剧烈运动诱发HSP时炎症反应会较重，在后期容易出现复发。④本研究发现初次发病时皮疹持续时间超过4周的患儿以后发生HSP复发的风险较少于4周的患儿增加了1.668倍，这在CALVO-RÍO等^[2]及SHIN等^[12]的研究观点类似。考虑皮疹反复及持续导致HSP复发的机制可能为皮疹持续时间长或皮疹反复的患儿，说明其机体变态反应性血管炎更重，免疫复合物长期或反复在机体内沉积，促使炎症反应持续存在，从而导致机体恢复时间延长，且恢复后更容易出现症状反复及合并肾脏损害。⑤PLR是血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio）的缩写，它是结合了血小板及淋巴细胞在炎症反应中的综合作用而得出的指标，是反映机体炎症状态的一个较为全面的指标。PLR水平升高表明机体处于炎症活动状态，其升高越明显，提示患儿炎症反应越重，后期恢复时间较长且更易出现病情波动，因而发生HSP复发的概率较高。

综上所述，年龄gt;7岁、感染史、剧烈运动史、皮疹持续时间超过4周、高PLR水平是HSP复发的独立危险因素。对存在复发高危因素的患儿，应指导其平时加强护理，尽量避免感染，急性期严格卧床休息，缓解期避免剧烈运动，定期门诊复诊，从而避免患儿出现HSP复发，降低发展为HSPN的风险，改善患儿的远期预后。

参考文献：

[1] HEINEKE MH， BALLERING AV， JAMIN， et al. New insights in the pathogenesis of immunoglobulin A vasculitis （Henoch-Schönlein purpura）[J]. Autoimmun Rev， 2017， 16（12）：1246-1253.

[2] CALVO-RÍO V， HERNÁNDEZ JL， ORTIZ-SANJUÁN F， et al. Relapses in patients with Henoch-Schönlein purpura： Analysis of 417 patients from a single center[J]. Medicine （Baltimore）， 2016， 95（28）：1-8.

[3] 戴本启，张志梅，王华好.儿童过敏性紫癜复发的危险因素分析[J].海南医学，2018，29（9）：1239-1241.

DAI BQ， ZHANG ZM，WANG HH. Analysis of risk factors for recurrent Henoch-Schonlein purpura in children[J]. Hainan Med J， 2018， 29（9）：1239-1241.

[4] LEI WT， TSAI PL， CHU SH， et al. Incidence and risk factors for recurrent Henoch-Schönlein purpura in children from a 16-year nationwide database[J]. Pediatr Rheumatol Online J， 2018， 16（1）：25-43.

[5] 韦祝，常静，梁晓婷，等.影响儿童过敏性紫癜复发的临床相关危险因素及预防措施[J].中国中西医结合儿科学，2017，9（2）：164-166.

WEI Z， CHANG J， LIANG XT， et al. Clinical related risk factors affecting the recurrence of allergic purpura in children and preventive measures[J]. Chin Pediat Integ Tradit West Med， 2017， 9（2）：164-166.

[6] 曾萍，曾华松. 过敏性紫癜的诊断与治疗[J]. 实用儿科临床杂志，2010，25（9）：625-628.

ZENG P， ZENG HS. Diagnosis and treatment of allergic purpura[J]. Chin J Appl Clin P ediatr， 2010， 25（9）：625-628.

[7] GMEZ S， PÉREZ M， PELLEGRINI M， et al. Henoch-Schonlein purpura in pediatrics： Ten years of experience at a moderate risk office of a general hospital[J]. Arch Argent Pediatr， 2020， 118（1）：31-37.

[8] WANG K， SUN X， CAO Y，et al. Risk factors for renal involvement and severe kidney disease in 2731 Chinese children with Henoch-Schönlein purpura： A retrospective study[J]. Medicine （Baltimore）， 2018， 97（38）：1-5.

[9] 汪晶晶. 儿童过敏性紫癜感染诱因的临床研究[D].合肥：安徽医科大学，2020：21-22.

WANG JJ. Association of the infectious triggers with childhood Henoch-Schonlein purpura in Anhui province， China[D]. Hefei： Anhui Med Univ， 2020：21-22.

[10] RUBINO C， PACI M， RESTI M， et al. Late Relapse of Henoch-Schönlein purpura in an adolescent presenting as severe gastroduodenitis[J]. Front Pediatr， 2018， 6：1-5.

[11] 赵亚斌.过敏性紫癜患儿复发或反复情况的影响因素分析[J].山西医药杂志，2019，48（12）：1463-1464.

ZHAO YB. Analysis of influencing factors of recurrence or repetition in children with allergic purpura[J]. Shanxi Med J， 2019， 48（12）：1463-1464.

[12] SHIN JI， PARK JM， SHIN YH， et al. Predictive factors for nephritis， relapse， and significant proteinuria in childhood Henoch-Schönlein purpura[J]. Scand J Rheumatol， 2006， 35（1）：56-60.

[13] EKINCI RMK， BALCI S， MELEK E， et al. Clinical manifestations and outcomes of 420 children with Henoch Schönlein purpura from a single referral center from Turkey： A three-year experience[J]. Mod Rheumatol， 2020， 30（6）：1039-1046.

[14] 王庆谊，孟昭影. 儿童过敏性紫癜的感染因素研究进展[J]. 河北北方学院学报（自然科学版），2019，35（6）：52-56，60.

WANG QY， MENG ZY. Research progresses in infection factors of Henoch-Schonlein purpura in children[J]. J Hebei North Univ （Nat Sci Edit）， 2019， 35（6）：52-56，60.

（编辑 卓选鹏）