中药联合抗生素治疗女性生殖道衣原体感染疗效与安全性Meta分析

周思韵 魏绍斌 罗梅 李茂雅 魏杜燃

摘要：目的 评价中药联合抗生素治疗女性生殖道衣原体感染的疗效和安全性。方法 计算机检索中国知网、PubMed等国内外数据库中建库至2022年09月30日发表的中药联合抗生素治疗女性生殖道衣原体感染的随机对照试验（RCT）研究文献。两名研究员独立筛选文献、提取资料并评价文献偏倚风险后，采用RevMan5.4软件进行Meta分析。结果 共纳入11篇RCT（1308例患者）。Meta分析显示中药联合抗生素治疗女性生殖道衣原体感染在提高衣原体转阴率[RR=1.35， 95%CI （1.24， 1.47）]、临床治愈率[RR=1.53， 95%CI （1.37， 1.71）]，改善中医证候评分[SMD=-1.70， 95%CI（-3.24， -0.16）]及降低复发率[RR=0.43， 95%CI （0.24， 0.76）]等方面均优于单用抗生素（P＜0.05），两组不良反应发生率相当[RR=1.26， 95%CI（0.63， 2.55）]（P＞0.05）。结论 中药联合抗生素治疗女性生殖道衣原体感染可提高衣原体转阴率及临床疗效，改善临床症状，降低复发率，且不增加不良反应。

关键词：中药；中医药；抗生素；沙眼衣原体； Meta分析

中图分类号：R978.1         文献标志码：A         文章编号：1001-8751（2023）04-0256-07

Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Traditional Chinese Medicine Combined with Antibiotics for Female Genital Tract Chlamydia trachomatis Infection

Zhou Si-yun1，   Wei Shao-bin1，   Luo Mei2，   Li Mao-ya1，   Wei Du-ran1

（1 Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，     Chengdu     610075；

2 Chongqing Traditional Chinese Hospital，    Chongqing    400021）

Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of Chinese herbal drugs combined with antibiotics in the treatment of female genital tract Chlamydia trachomatis infection. Methods We searched CNKI， PubMed and other domestic and foreign databases from their date of foundation to September 30th， 2022， Included randomized controlled trials （RCTs） of Chinese herbal drugs combined with antibiotics for female genital tract C. trachomatis infection. Two researchers separately screened the literature， extracted data， and assessed the risk bias of included studies， and then the RevMan5.4 software was used for Meta-analysis. Results A total of 11 RCTs （1308 patients） were included. Results of a meta-analysis revealed that Chinese herbal medicines combined with antibiotics were superior to antibiotics alone in the treatment of female genital tract C. trachomatis infection （P<0.05） in terms of C. trachomatis negative conversion rate [RR=1.35， 95%CI （1.24， 1.47）]， total clinical cure rate [RR=1.53， 95%CI （1.37， 1.71）]， TCM syndrome score [SMD=-1.70， 95%CI （-3.24， -0.16）] and reduction of relapse rate [RR=0.43， 95%CI （0.24， 0.76）]. Although the incidence of adverse reaction was not comparable [RR=1.26， 95%CI （0.63， 2.55）] （P>0.05）. Conclusion Chinese herbal drugs combined with antibiotics in treating female genital tract C. trachomatis infection can enhance the C. trachomatis negative rate and clinical efficacy， improve the clinical symptoms， and reduce the recurrence rate， without increasing adverse reactions.

Key words：Chinese herbal drugs; traditional Chinese medicine; antibiotic; Chlamydia trachomatis; meta analysis

女性生殖道沙眼衣原体感染（Female genital chlamydial infections）是由沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis，CT）感染女性生殖器官引起的性传播疾病（Sexually transmitted diseases，STD），该病已成为世界范围内最常见的性传播疾病之一，而在发达国家的性传播疾病中该病发病率占据首位。美国疾病控制与预防中心（Centers for disease control and prevention， CDC）2019年报告CT总患病率为55.28/万人，其中15～24岁的女性是这一疾病的高发人群，可占到总患病人数的61%，与2015年相比，发病率增加了10.0%[1]。在我国，相较于2015年，2019年生殖道CT感染发病率为5.532/万人，年均增长10.44%[2]。由于女性生殖道CT感染潜伏期长、临床症状轻甚至无症状、疾病易复发或再次感染等原因导致许多患病女性未得到及时规范的治疗，从而导致病程迁延难愈，严重者可引起盆腔炎性疾病、异位妊娠和不孕等后遗症[3-4]。此外，国外研究发现，CT感染是宫颈癌的可能危险因素[5-6]，同时是人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）感染的协同因素[7]。在临床上，目前国内外公认的治疗方案首选用阿奇霉素或多西环素治疗[8-10]。然而抗生素的耐药[11]以及不良反应的出现，如恶心、腹泻等胃肠道反应以及肝肾功能损害等，导致临床上部分病患的疗效不佳或迁延反复。长期的临床实践表明中药联合抗生素治疗女性生殖道CT感染具有提高临床疗效，改善症状，减少复发等优点，对现有的治疗方案可起到互补、增效的作用[12-13]。然而现有的相关临床研究文献报道的数量较少，所用临床疗效标准、中药制剂多不一致，且部分文献样本量较小，难以直接指导临床用药，近几年也无相关的Meta分析的文献。因此本研究拟对中药联合抗生素治疗女性生殖道CT感染的临床随机对照试验进行疗效与安全性Meta分析，为临床用药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

纳入标准：（1）研究类型：随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）。（2）研究对象：明确诊断为生殖道CT感染的女性患者，诊断标准参照2021年美国CDC《性传播疾病治疗指南》[9]、2015年女性生殖道CT感染诊治共识[3]及人民卫生出版社《妇产科学》教材（第九版）[14]。（3）干预措施：治疗组为中药制剂（口服或外用中药汤剂、中药免煎颗粒、中成药）联合抗生素；对照组为同种抗生素；疗程、剂量不限。（4）每组病例数不少于30例。（5）结局指标：主要结局指标为衣原体转阴率、临床治愈率；次要结局指标为中医证候评分、复发率及不良反应发生率。

排除标准：（1）不符合纳入标准的文献；（2）文献中无纳入排除标准；（3）研究对象纳入男性、儿童、孕产妇患者的文献；（4）非随机对照临床试验；（5）无法提取完整数据的文献；（6）重复发表的文献。

1.2 检索策略

检索万方、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普信息资源系统、PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline等数据库，检索时间均从建库起截止至2021年10月31日。中文检索词包括：沙眼衣原体，中药、中医、中医药、中西医；英文检索词包括：Chlamydia trachomatis、Chinese herbal、Traditional Chinese medicine、Traditional Chinese and western medicine，文献的发表类型及语种不限。同时，手工检索已查阅文献所附参考文献。

1.3 文献筛选及资料提取

依照国际循证医学（Cochrane）工作手册PICOS原则，2名研究员按照预先制定的纳入和排除标准独立筛选文献与提取数据，交叉核对，意见不一致时交由第3方协助裁定。采用预先制定的资料提取表提取数据，提取内容包括：研究对象基本信息、样本量、干预措施与对照措施、结局指标等。

1.4 文献质量评估

2名研究员根据Cochrane工作手册[15-16]对纳入的研究在随机方法、盲法、分配隐藏、结果数据的完整性、是否选择性报告研究结果以及其他偏倚风险等方面进行偏倚风险评估。若纳入RCT≥10则绘制漏斗图评估发表偏倚。

1.5 统计分析

采用Revman5.4软件进行统计分析，其中连续变量采用标准化均方差（SMD）、二分类变量采用相对危险度（RR）作为效应指标，各效应量均计算点估计和95%可信区间（CI）。采用Χ2检验及I2检验分析异质性，若P>0.1，或I2≤50%，则异质性较低，选用固定效应模型分析，反之，则对纳入文献数量＞3的结局指标进行敏感性分析，寻找异质来源并分析原因，若仍无法解释异质性来源或纳入文献数量≤3则选用随机效应模型分析。为进一步探讨异质性来源，针对主要结局指标，根据抗生素种类进行亚组分析。

2 结果

2.1 检索结果

初检获得文献849篇，去重后共373篇，经筛选后最终纳入11个RCT进行定量分析[17-27]，共包括1308例患者，其中试验组684例，对照组624例（见图1，表1）。

2.2 纳入研究质量评价

最终纳入的11个研究均为中文RCT，其中1个研究综合评定为低风险，2个研究为高风险，8个研究为风险不明。所纳入的11项研究中均提及随机，其中1个提及使用随机数字表法进行分组，其余均未描述具体随机方法。仅1个提及对患者和医护人员实行双盲法，所有研究均未提及分配隐藏，此外有2个研究对照组与观察组疗程相差较大，有1个研究总疗程过长。偏倚风险评价见表2，图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 衣原体转阴率

纳入10个研究，患者1116例。该研究异质性较高（I2=75%），敏感性分析提示：林虎嫦等[18]、王丹妮等[19]两篇研究为异质性来源，其中林虎嫦等[18]的研究根据不同证型分别运用不同中药方，而本研究其他文献均为固定用方，而王丹妮等[19]的研究纳入两种中成药，且治法为内外同治，两篇文献均存在明显用药差异，剔除两篇文献后异质性降至0。进一步进行亚组分析，可见抗生素种类不是异质性来源（P=0.29）。采用随机效应模型Meta分析结果显示：中药联合抗生素的衣原体转阴率高于单用抗生素。[RR=1.35， 95%CI （1.24， 1.47）， P＜0.00001]（图3）。

2.3.2 中药联合不同种类抗生素治愈率的亚组分析

依据抗生素种类分为3个组，固定效应模型Meta分析结果显示：中药联合大环内酯类、四环素类、喹诺酮类抗生素的治愈率均高于单用抗生素。且抗生素种类并非异质性主要来源[RR=1.53， 95%CI （1.37， 1.71）， P＜0.00001]（图4）。

2.3.3 中医证候评分

纳入2个研究，患者248例。随机效应模型Meta分析结果显示：中药联合抗生素的治疗后中医证候评分低于单用抗生素。[SMD=-1.70， 95%CI （-3.24， -0.16）， P=0.03]（图5）。

2.3.4 复发率

纳入2个研究，停药6个月后，共随访患者261例，其中治疗组共14例复发，对照组共30例复发。固定效应模型Meta分析结果显示：中药联合抗生素复发率低于单用抗生素。[RR=0.43， 95%CI （0.24， 0.76）， P=0.004]（图6）。

2.3.5 不良反应发生率

纳入5个研究，患者562例。主要表现为胃肠道不良反应、头晕乏力、轻度转氨酶升高，均未予特殊处理，疗程结束后自然恢复。该研究无异质性（I2=0%），固定效应模型Meta分析结果显示：中药联合抗生素的不良反应发生率与单用抗生素相当。[RR=1.26， 95%CI （0.63， 2.55）， P=0.51]。

2.3.6 发表偏倚

针对衣原体转阴率绘制漏斗图检验发表偏倚，各项研究在漏斗图两侧分布不完全对称，可能存在发表偏倚（图7）。

3 讨论

目前，CT感染作为严重危害女性生殖健康的性传播疾病，已成为各国的重大公共卫生问题。其中未接受治疗的CT感染患者中部分患者为再次感染甚至出现并发症的慢性感染，被称为“持续性感染”。而在治疗后仍有症状的患者中，当CT感染逐渐呈慢性、持续性时，则称为耐药性感染。近年来各国专家对耐药性和持续性CT感染越来越重视[28]。然而由于抗生素的不规范使用及滥用等现象频发，以及衣原体耐药菌株出现，导致临床治疗失败的案例逐渐增多[29]，而现有指南推荐的治疗方案不足以解决这一日益严重的问题[28]。此外，尽管各国已开展衣原体疫苗的研究数十年，但迄今为止仍未有成熟的CT疫苗问世[30]。因此，在规范治疗的同时，如何进一步提高临床疗效，缓解症状，减少复发及不良反应的发生，仍是目前临床研究亟待解决的疑难问题。

中医古籍中衣原体感染的病名记载较少，根据其临床特点多归属于“带下病”、“妇人腹痛”等范畴，发病多由房事不洁、秽浊之邪入侵引起；或妇人经行产后摄生不慎，湿毒之邪入侵，损伤冲任、带脉所致。若迁延不愈，缠绵日久易致虚实错杂，瘀血与湿热毒邪内结，滞于小腹，可致小腹疼痛。其关键病因为外感湿热毒邪，伤及冲任，使冲任不固，带脉失约，日久与瘀血搏结，阻滞胞宫。治疗宜清热解毒，化瘀除湿。中国传统医学经上千年临床运用验证，加之现代临床研究以及体外实验研究证实，中药在防治感染性疾病方面有其独到之处[31]。张燕等[32]在体外研究中对黄连、雷公藤、黄芩三种常用于治疗CT感染的中药的单体成分进行有效性及安全性研究，结果显示黄连素对CT感染有明显抑制作用，且在安全药物浓度下无明显细胞毒性。李珊珊等[33]通过动物实验发现，康妇炎胶囊通过调节CT感染大鼠的中性粒细胞的杀菌方式，从而促进对衣原体的吞噬并减轻组织损伤。清湿化瘀合剂由丹参、败酱草、黄柏等11味中药组成，具有清热化湿，活血化瘀功效，孙晓玲[34]及梁菲梅[35] 研究发现清湿化瘀合剂可改善CT感染抗精子免疫大鼠的免疫功能、减轻大鼠的炎症反应，促进组织修复。并在临床研究中发现清湿化瘀合剂联合抗生素能有效改善CT感染不孕患者的临床症状，提高衣原体转阴率，减少慢性炎症的发生。袁明英[36]运用保妇康栓联合左氧氟沙星治疗CT感染，治疗后临床疗效优于单用对照组，且TNF-α、CRP、IL-6等炎症指标、复发率及不良反应发生率均低于单用抗生素。

Meta分析结果显示与单用抗生素相较，中药联合抗生素治疗女性生殖道CT感染临床治愈率及CT转阴率更高，中医证候评分及复发率更低，同时不良反应发生率相当，且无严重不良反应。本研究纳入11个RCT干预措施均为中药联合抗生素，根据临床实际情况，针对衣原体转阴率及临床治愈率根据抗生素种类进行亚组分析，结果提示中药联合不同种类抗生素与单用抗生素相比均能提高衣原体转阴率及临床治愈率，且抗生素种类不是异质性主要来源。

但本研究仍存在一定局限性：（1）纳入研究总体质量偏低，如未描述随机方法、未提及盲法及分配隐藏等，均存在一定程度的方法学质量缺陷，可能导致较高的偏倚风险。（2）中药治疗均体现了以清热解毒，化瘀除湿为主的辨证治疗方法，但剂型、方药及用法未完全统一，且疗程差异较大，均可能影响分析结果的可靠性。（3）纳入研究均为在中国大陆地区研究并发表的中文文献，受地域及语言限制，可能导致报告偏倚，并限制本研究结论的推广。

综上所述，现有证据表明中药联合抗生素治疗女性生殖道衣原体感染在提高衣原体转阴率及治愈率、降低复发率、改善临床症状等方面均优于单用抗生素，且不良反应发生率相当。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论有待未来多中心、大样本、高质量的RCT进一步证实。

参 考 文 献

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