中草药对铜绿假单胞菌群体感应系统抑制作用的研究进展

陈沐雨 潘云萍 祝司霞

摘要：铜绿假单胞菌是临床常见的一种条件致病菌，其群体感应（QS）系统负责调控其致病因子的表达。因抗生素滥用，细菌的耐药性已经成为了临床治疗面临的一大难题。由于很多研究表明中草药中有许多有效活性成分可以抑制群体感应系统，从而控制铜绿假单胞菌相关毒力因子的表达。本文介绍了铜绿假单胞菌QS系统的组成和群体感应抑制剂的抑制机制，并重点综述了中草药主要有效活性成分对铜绿假单胞菌QS系统抑制作用的研究进展，以此为从中草药中筛选出安全有效的铜绿假单胞菌群体感应抑制剂，解决院内铜绿假单胞菌继发感染和克服细菌耐药问题提供参考。

关键词：铜绿假单胞菌；群体感应；中草药；抑制剂；毒力因子

中图分类号：R9781+9         文献标志码：A         文章编号：1001-8751（2023）04-0217-07

Research Progress on Inhibition of Chinese Herbal Medicine on Quorum Sensing System of Pseudomonas aeruginosa

Chen Mu-yu，   Pan Yun-ping，   Zhu Si-xia

（Basic Medical College， Panzhihua University，    Panzhihua   617000）

Abstract：Pseudomonas aeruginosa is a common opportunistic pathogen in clinical practice， and its quorum sensing （QS） system is responsible for regulating the expression of pathogenic factors. Due to the overuse of antibiotics， bacterial resistance has become a major problem in clinical treatment. Many studies have shown that many active ingredients in Chinese herbal medicine can inhibit the quorum sensing system， thus controlling the expression of Pseudomonas aeruginosa related virulence factors. In order to identify safe and efficient Pseudomonas aeruginosa quorum sensing inhibitors from Chinese herbal medicine， the composition of the QS system of Pseudomonas aeruginosa and the inhibition mechanism of quorum sensing inhibitors were introduced in this article. To provide a reference for solving secondary infection of Pseudomonas aeruginosa in hospitals and overcoming bacterial drug resistance， the research progress of the inhibition effect of the main active components of Chinese herbal medicine on the QS system of Pseudomonas aeruginosa was also reviewed.

Key words：Pseudomonas aeruginosa; quorum sensing; Chinese herbal medicine; inhibitor; virulence factor

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA），又名绿脓杆菌，是一种在自然界中广泛存在的非发酵革兰阴性杆菌，潮湿的环境是其重要的生存条件之一[1]。PA有着极强的环境适应能力，不仅在土壤、水、空气等自然环境中广泛分布，作为一种重要的条件致病菌，PA还可以定植于人类不同部位的组织和器官[2]，如正常人的皮肤、黏膜、呼吸道、胃肠道等。当人的机体免疫力下降，PA容易侵入人体导致多种器官感染，如急性肠道炎、脑膜炎、败血症等疾病，致死率很高。PA作为引起临床继发感染的主要病原菌之一，近年来在我国医院感染中检出率不断上升[3-4]。但是传统的抗生素在杀菌或抑菌的同时，给细菌带来选择性压力，容易导致耐药性的产生，给临床PA感染的治疗带来极大困难[5]，因此有必要从新的作用靶点寻找新型抗菌药物。

研究发现细菌存在群体感应（Quorum sensing，QS）系统，能沟通和协调细菌之间相互行为，调控多种生理过程和功能，即细菌在生长过程中，能合成并分泌称为自诱导因子（Autoinducer， AI） 的信号分子，随着细菌密度的增加，AI在环境中累积达到临界阈值时，AI就会与受体结合从而抑制或激活特异性基因的表达，调控相关的生物学功能[6]。已知QS系统调控PA的生物膜、绿脓菌素、弹性蛋白酶、胞外多糖等多种毒性因子的表达，而这些毒性因子与PA的致病性密切相关[7]，因此，抑制PA的QS系统能达到降低PA致病性的目的，理论上对细菌的生长又不会产生胁迫，从而减少细菌耐药性的产生。

中草药中蕴含生物碱、多酚、萜类和黄酮等大量生物活性物质，具有群体感染抑制作用[8]，本文综述中草药通过抑制PA的QS系统而达到治疗感染性疾病的目的，对临床感染的防控有重要指导意义。

1 PA耐药现状

PA作为临床上一种常见的条件致病菌，对于免疫力低下、肺纤维化囊肿、大面积烧伤等患者可造成继发性感染，严重者甚至会导致死亡。由于PA对多种抗生素具有天然性和获得性耐药，在进行抗感染治疗的过程中，其耐药问题日趋严重，并且已出现了多重耐药（Multi-drugresistant，MDR）菌株[9-10]。2020年全国细菌耐药监测网（CARSS）的数据显示，革兰阴性菌中PA的临床分离率位居第3位[11]。目前的研究表明，PA产生耐药性的途径主要有：（1）产生氨基糖苷钝化酶、β-内酰胺酶等抗生素修饰酶、灭活酶。（2）改变抗菌药物的作用靶点。（3）主动外排、膜屏障功效及外膜的通透性的明显下降。（4）生物膜产生[12]。随着国内外对PA耐药机制研究的不断深入，越来越多的实验证明，细菌生物膜在PA感染中大量存在[13]，是导致抗菌药物对PA无效的重要因素。而PA生物膜的产生与细菌的QS系统密切相关[14]。因此，从PA的QS系统着手，发现和研究既能抗PA感染又能避免其耐药的新型抗菌药物已成为该领域的研究热点。

2 PA的QS系统

自1970年Nealson等发现QS系统可调控海洋费氏弧菌（Vibrio fischeri）的发光行为以来，细菌的QS系统已经逐渐成为学者们的研究重点。到了1994年，当费氏弧菌、哈维弧菌（Vibrio harveyi）、PA等的密度依赖现象被发现后，学者们正式提出了QS这一概念[15]。QS是广泛存在于细菌群体中的细菌密度依赖性细菌群体行为调控系统[16]。在生长繁殖的过程中，细菌通过分泌信号分子以及表达相应的基因来进行细胞间的相互交流和开展多种行为，从而调控QS系统相关基因的表达以达到调控细胞群体和适应环境的目的[17]。

2.1 QS系统调节因子

现目前的研究表明，PA中至少存在3个QS系统，分别为las系统、rhl系统[18]和pqs系统[19]。近年来还有学者研究发现，PA中存在另一种集成性调控系统，即iqs系统，该系统用于调控QS系统和外界环境的压力信号，从而增强细菌的环境适应能力[20]。

las系统和rhl系统是革兰阴性菌共有的QS系统，为LuxR/LuxI型系统。las系统是PA中最早被发现的QS系统，其主要由两个编码基因lasR和lasI介导。其中lasR负责编码产生一种信号分子受体合成蛋白，名为LasR，而lasI则负责编码产生3－氧十二烷酰高丝氨酸内酯[N-（3-oxododecanoyl）-L-homo-serine lactone，3-O-C12-HSL/OdDHL]，其本质是一种N-酰基高丝氨酸内酯分子（N-acyl homoserine lactone，AHL）[21]，当LasR与3OC12-HSL结合后便可促进相关毒力因子的表达[22]。研究发现，las系统的启动与外毒素A，弹性蛋白酶和碱性蛋白酶等毒力因子的表达密切相关[23]，而rhl系统则由两个编码基因rhlI和rhlR介导。rhl基因负责编码产生RhlR蛋白，而rhlR基因则负责编码产生QS信号分子丁基高丝氨酸内酯（N-bu-tanoylhomoserine lactone，C4-HSL/BHL）[24]，其本质和las系统产生的信号分子相同，也是一种AHL分子[24]。当信号分子C4-HSL达到一定浓度时，便可以和RhlR蛋白结合形成RhlR/C4-HSL复合物，从而调控绿脓菌素，鼠李糖脂，弹性蛋白酶等毒力因子的合成[25]。第三个系统则是仅在PA中发现的喹诺酮类信号系统（Pseudomonas quinolone signal，PQS）[19]，该系统的信号分子是2-庚基-3-羟基-4-喹诺酮（2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone）[26]和其前体2-庚基-3-羟基-4-喹啉（2-heptyl-3-hydrox-y-4-quinoline，HHQ）[27]。PQS系统主要参与调控绿脓菌素的合成，有研究表明该系统的基因PqsABCDE编码生成的PqsE和HHQ都与绿脓菌素的产生密切相关[28-29]。还有研究表示PQS系统可以通过增加鼠李糖脂产量来促进生物膜的形成[30]，但其调控机制复杂且尚不清楚，仍需继续深入研究。

另外，有研究表明，上述三种系统相互之间并不是独立存在，PA的QS网络中存在级联调节机制。其中：las系统位于其他系统上游，其LasI基因最先被启动，可主导控制QS网络[31]。而LasI/LasR在被正向自我激活后，便可使las I表达上调，从而正向调控rhl系统，同时，rhl系统亦可反馈调控las系统的表达。pqs系统则在las系统的调控下，负责上调rhlI的表达，从而连接las系统和rhl系统[32]。近些年学者们还发现，iqs系统亦可参与到PA的QS网络调控中[20]，负责正向调控PQS与C4-HSL的产生[33]。

QS系统负责调控生成PA的生物被膜，毒力因子以及耐药基因等，从而增强其致病性。

2.2 QS系统抑制剂及其作用机制

病原菌通过生物膜和毒力因子来感染和破坏宿主细胞的整个过程，离不开QS系统的调节和控制[16]。研究表明，细菌的 QS 系统只调控细菌的毒力因子相关基因的表达，对细菌没有杀灭作用，也不影响其生长[34]。以QS系统为作用靶点的细菌的QS抑制剂（Quorum sensing inhibitors， QSIs），是一种在不直接杀死细菌也不影响其生长的前提下，通过阻断或干扰病原菌的QS系统来控制其感染或产毒的行为的抗菌药物。近年来，已报道的阻断细菌 QS 调控系统的方式主要有以下5种[35]：（1）抑制信号分子的形成；（2）拮抗 QS 通路中信号分子的相关受体靶点，阻断信号分子和受体蛋白的结合；（3）使用结构类似物竞争性结合信号分子受体蛋白；（4）抑制信号分子的胞内外运输与分泌；（5）降解信号分子。PA作为QS系统的典型代表，近些年的研究表明，QS系统抑制剂可在不影响细菌生长的前提下，大大降低PA的毒性[36-37]。而传统抗生素的作用机制[38]主要是通过阻断或干扰细菌蛋白质、细胞壁、DNA超螺旋、叶酸的合成等重要生命过程，直接将细菌杀死或者抑制细菌生长。与传统抗生素相比，QSIs不会对细菌耐药性产生选择性压力[39]，理论上可避免耐药性抵抗问题，缓解PA耐药，有望增强药物的抗菌作用效果。

随着国内、外对QS系统研究的不断深入，筛选研发出易获得、低成本、安全高效的QSIs已成为近年来相关领域的研究热点。目前PA的QS抑制剂的来源主要有以下几种[40]：（1）从天然产物中提取。（2）人工合成的AHL类似物。（3）从小分子化合物库中筛选。（4）单克隆抗体以及QS淬灭酶。而天然产物中的中草药，凭借其种类繁多、资源丰富、应用广泛等特点，近些年逐渐成为国内研究人员研发的QS抑制剂的主要原料。目前，中国各地使用的中草药已达5000种之多，大多数中草药具有抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗寄生虫、抗氧化、抗肿瘤、调节肠道菌群等生物学活性，在预防疾病、临床治疗，养生保健方面具有重要作用[41]。很多清热解毒类的中草药在用于抗菌治疗的同时甚至可以用于消除细菌的耐药性，且具有低毒乃至无毒的特点[42-43]。有研究证实，具有QSIs活性的中草药有效活性成分主要为苯丙素类、黄酮类、萜类和生物碱化合物等化学物质[8]。我国作为中草药大国，有着数千年的中医药文化历史，而中药材作为中华民族的宝贵财富，底蕴丰厚，源远流长。因此，从天然中草药资源着手，筛选出安全有效PA的QSIs，不失为解决院内PA继发感染和克服细菌耐药的重要途径。

3 中草药对QS系统的抑制

3.1 中草药粗提取物

目前有研究表明，有部分中草药的提取液中富含上述有效成分，且抑制PA的QS系统调控毒力因子表达的效果显著。刘静雪等[44]采用旋转蒸发法和冷冻干燥法得到了连翘提取物粉末，并用甲醇制备成了不同浓度的稀释液。随后以PAO1菌株作为受试菌株，探究了连翘提取物对PA的QS系统的抑制作用。研究发现，在不影响PA正常生长的情况下，连翘提取物可以有效抑制其QS系统调控的毒力因子表达，且与连翘提取物的浓度呈相关性。杨雪娇[45]研究的山银花粗提物也有类似的效果，其研究表明亚抑菌浓度下的山银花粗提物可通过抑制QS系统中rhlI基因和lasI基因的表达来抑制PA毒力因子的表达。该结果表明部分中草药的抑菌作用确实与QS系统基因相关。綦国红等[46]的研究还表明，银耳提取物也可抑制PA毒力因子的表达，且其研究进一步证明，该银耳提取物抑制机制并不是由于抑菌作用，而是通过抑制QS系统所致。上述研究表明，部分中草药的提取物确实可以有效抑制PA的QS系统，从而影响其毒力因子的产生。但由于中草药粗提物中含有的成分较多，无法准确判断究竟是哪种成分起到了关键的抑制QS系统的作用，因此，对于中草药粗提取液抑制PA的QS系统还有待深入研究。

3.2 中草药有效活性成分对PA的QS系统抑制作用3.2.1 苯丙素类化合物

（1）苯丙酸类化合物  植物中广泛分布的酚酸类成分的基本结构是由酚羟基取代的芳香环与丙烯酸构成，称为苯丙酸，具有这类骨架的成分属于简单苯丙素。许多苯丙酸类化合物是中草药中的有效成分[47]，其中有部分化合物可以有效抑制铜绿假单胞群的QS系统。如咖啡酸是一种广泛存在于柠檬皮、毛萇科植物升麻属根茎、颌草属植物根等中的化合物，可以与奎宁酸形成苯丙酸类化合物。于福浩等[48]选取了PA CMCC（B）1010作为受试菌株，研究了咖啡酸对于其QS系统的抑制作用。其结果表明：在亚抑菌浓度下的咖啡酸可以有效抑制QS系统中绿脓菌素、鼠李糖脂的产生，并且还可以抑制其泳动能力从而影响其生物膜的形成。而抑制作用的强弱也与咖啡酸的浓度呈相关性变化。对于其具体的抑制机制，该研究表明咖啡酸是通过抑制信号分子合成酶的分泌来抑制QS系统相关基因的表达。迷迭香酸是存在于丹参，薄荷等中草药中的植物源酚酸类物质[49-50]。游桂香[51]研究表明迷迭香酸可在初期有效抑制PA生物膜的形成。同时该研究结果还指出，迷迭香酸与抗菌药联合使用亦可有效抑制PA的QS系统的表达。这也证明苯丙酸类化合物在临床的用途广泛，无论是单独用药还是联合用药，都为今后如何有效抑制PA的QS系统提供了新的思路和途径。

（2）香豆素类化合物  香豆素类化合物是指邻羟基桂皮酸内酯类成分的总称，其广泛分布于高等植物的根、茎、叶、花、果实、皮和种子等各部位，特别是在伞形科、芸香科和瑞香科等科中广泛存在[47]。7-羟基香豆素也就是伞形花内酯被认为是香豆素类化合物的母体，具有良好的抗菌、降压和抗癌的作用，同时也可有效抑制PA毒力因子的作用以及干扰其生物膜的形成。李珊[52]研究表明，伞形花内酯可分别与QS相关基因LasI、LasR和RhlR形成2个、3个和3个氢键，从而抑制其表达相应的受体蛋白来抑制PA的QS系统相关毒力因子的表达以及干扰其生物膜的形成，且抑制能力呈浓度依赖性。且该研究表明，伞形花内酯可以有效延缓和抑制在低浓度的左氧氟沙星环境下，PA的耐药性。因此伞形花内酯可以作为一种新型的抗菌药物，为临床治疗提供新的思路。

3.2.2 黄酮类化合物

黄酮类化合物，是泛指具有酚羟基的苯环（A环与B环），通过中央三碳原子相互连接而成的一系列化合物，即由C6-C3-C6单位组成的化合物[47]。木犀草素是一种天然的黄酮类化合物，以糖苷的形式存在于金银花，野菊花等中草药中。耿亚飞[53]将木犀草素作为研究对象，测定了其对PA的QS系统的抑制作用，结果表明木犀草素可以通过抑制QS系统中OdDHL信号分子的生成、相关基因（lasR、lasI、rhlR、rhlI）的转录，以及与受体蛋白竞争相应的结合位点从而抑制PA的QS系统。该研究证明了天然中草药中的有效活性成分之一黄酮类化合物确实可以从抑制QS系统来减少PA的毒力因子绿脓菌素，鼠李糖脂以及蛋白酶的合成，还可以显著降低PA的群集运动和泳动能力以及有效抑制生物被膜的形成。此外，刘洋[54]研究表明，我国40种重大药材之一的白芷中起主要抑菌作用的活性成分之一便是黄酮苷元或黄酮苷，对PA的QS系统也有一定的抑制效果。

3.2.3 萜类化合物

萜类化合物是由异戊二烯或异戊烷以各种方式连接而成的天然化合物，广泛存在于各类中草药中。萜类化合物常根据分子骨架中异戊二烯单元的数目进行分类，分为单萜、倍半萜、二萜和三萜等[47]。本文重点论述了单萜、二萜和三萜化合物对PA的QS系统的抑制作用。

（1）单萜类化合物  单萜是指分子骨架由2个异戊二烯单位构成、含10个碳原子的化合物[47]。香茅醇、香叶醇和香茅醛是广泛存在于中草药香茅中的化合物，其本质均属于单萜类化合物。曾桃花[55]通过对上述三种化合物的研究，发现香茅醇、香叶醇和香茅醛均可通过不同的途径抑制PA的QS系统的表达。香茅醛主要是抑制las系统、rhl系统和pqs系统中相关基因的表达，而香茅醇和香叶醇则是通过抑制pqs系统中信号分子与相应受体的结合从而抑制PA的QS系统，降低其毒力因子的产生。且由于其相应化学结构的差异，香叶醇对PA的QS系统的抑制率要高于香茅醛和香茅醇。但总的来说，这三个单萜类化合物均可通过干扰相应QS系统的调控从而抑制PA的QS系统。

（2）二萜类化合物  二萜是指分子骨架由4个异戊二烯单位构成，含20个碳原子的化合物类群[44]。穿心莲内酯是一种双环二萜化合物，具有抗炎活性成分。陈思敏[56]研究发现穿心莲内酯可通过干扰QS系统中lasR基因，rhlR基因和pvdQ基因的表达来抑制PA的QS系统，同时还可通过抑制lasR和rhlR基因来控制其生物膜的表达。冬凌草是一种常见的中草药，可用于退热、止泻等，对于一些呼吸道炎症也有较好的治疗作用，而其主要成分冬凌草甲素则是一种二萜类天然有机化合物，黄靖[57]选用冬凌草甲素标准品，以PAO1作为受试菌株，研究了其对PA的QS系统的抑制作用。结果显示，在不影响PAO1生长的情况下，亚抑菌浓度的冬凌草甲素可以有效抑制其绿脓菌素、鼠李糖脂的分泌以及弹性蛋白酶的活性，并且可以在一定程度上抑制PA生物被膜的形成。

（3）三萜类化合物  三萜是一类由30个碳原子所组成的萜类化合物，广泛存在于自然界，尤其以双子叶植物中分布得最多[47]。中草药白头翁是一种羽扇豆烷型的三萜皂苷，其内所含的原白头翁素具有抗菌作用[58]。吕子敏等[59]研究发现原白头翁素与呋喃酮类QSI的结构极为相似，推测其能通过竞争AHL受体从而抑制PA的QS系统，从而降低PAO1菌株的毒力。

因此，萜类化合物可作为铜绿假单胞的QS系统抑制剂的候选药物，而如何有效利用中草药中的萜类化合物将其作为PA的QS系统抑制剂，还需更深入的研究。

3.2.4 生物碱

生物碱是一类重要的天然有机化合物，在植物界中分布广泛[47]。黄连素是从中药黄连、黄柏和三颗针中提纯而来的生物碱，可增强机体的主动免疫功能发挥协同抗菌作用[60]。刘心伟等[61]研究发现，黄连素对Las系统中的LasR基因和Rhl系统中的RhlR基因有下调作用并且呈浓度依赖性，而las系统与rhl系统对PA生物膜的形成起到重要的调控作用。因此，黄连素可有效抑制PA生物膜的形成和成熟，降低其毒力，且黄连素与亚胺培南、环丙沙星等抗菌药物联用还可显著增强其抗菌效果[62-63]，但具体机制仍需深入研究。

3.3 中草药与抗生素联用对PA的QS系统的抑制作用

临床上常用的抗生素如β-内酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类等，虽然单用时均可以抑制PA的QS系统中毒力因子的表达、泳动能力以及生物膜的形成等，但由于近年来临床上抗生素滥用的现象，PA对这些抗生素的耐药现象已经越来越明显。因此，有学者研究表明，将中草药中的有效活性成分与抗生素联用可增强抗生素的抑菌作用，如：将氨基糖苷类中的庆大霉素与中草药中的黄芩联用，可增强其抗菌活性[64]，喹诺酮类中的左氧氟沙星与中草药中的穿心莲内酯联用可显著影响PA生物膜的形成，但最佳配比还有待进一步验证[56]。游桂香[51]也曾研究发现，在联合用药的情况下，药物对于PA的QS系统的抑制作用更加显著。因此，将临床常用的抗菌药与中草药中的有抑菌效果的活性成分相结合可为临床治疗提供新的思路。

4 结语

近年来关于中草药对PA的QS系统抑制效果的研究已经成为研究者们的研究热点。研究发现中草药中的不同有效活性成分可以不同的方式作用于PA的QS系统，但其具体的作用机制有待进一步深入研究。在面临抗生素对耐药菌的治疗效果不佳，且研发新型抗菌药物难度大、周期长的环境下，如何针对性地提取中草药的有效活性并以此来研发新型抗菌药将对解决细菌耐药问题具有重要意义。但从目前研究现状来看，单用一种中药有效活性成分通常需要在较高浓度才能发挥抗菌作用。且大多数实验尚处于体外研究阶段，因此如何将有效成分进行人工合成修饰以此提高药物抗菌能力并降低药物对人体的毒性还需进一步探索。当然，除了单独运用中草药以外，中草药与抗生素的联合使用也是近年来研究的一大热门。研究表明，部分中草药与传统抗生素联用不仅可以增强传统抗生素的抑菌活性，还可延缓细菌的耐药性。但不论是单用中草药还是将中草药与传统抗生素联合使用，其具体的药物配伍和浓度配比的研究还需进一步深入探索。加强中草药的有效活性成分与抗生素联合使用的研究对减轻临床上PA对现有抗生素耐药的问题具有重要意义。综上所述，从细菌的QS系统着手，加强对以中草药有效活性成分为基础的QS抑制剂的研发将会为减轻临床上PA对现有抗生素耐药的问题提供新的思路和方法。

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