瘦型非酒精性脂肪性肝病的研究进展

张瑜娟， 周希乔

1 南京中医药大学第一临床医学院， 南京 210000； 2 南京中医药大学附属医院内分泌科， 南京 210000

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精及其他明确的肝损伤因素所致的以内脏脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。近年来，NAFLD的发病率逐年升高，影响了全球1/3 以上的人口。NAFLD会增加终末期肝病、肝细胞癌、肝移植的风险，并可引发肝外系统损害，包括心血管疾病和癌症。通常研究认为NAFLD 的发生与肥胖密切相关，但在瘦型、非肥胖群体中也存在部分NAFLD 患者。虽然瘦型NAFLD发病率较低，但越来越多的研究表明，瘦型NAFLD 的死亡风险增加、疾病进展加速。

1 瘦型NAFLD的定义及患病率

根据国家和地区的不同，瘦型NAFLD的定义是不尽相同的。对于亚裔人群，瘦型NAFLD指BMI<23 kg/m2的NAFLD患者，而在非亚裔人群，瘦型NAFLD指BMI<25 kg/m2的NAFLD患者。瘦型NAFLD的患病率差异很大，由4.0%到11.9%不等。这种差异可归因于多种因素，如纳入人群的生活方式、饮食习惯，诊断方式、BMI临界值等。一项纳入10 530 308人的Meta分析表明在NAFLD人群中，瘦型NAFLD患者约占19.2%［1］。从表1中可以看出瘦型NAFLD在不同种族中的发病率是不同的，多项研究［2］结果表明瘦型NAFLD 在亚洲人群中更为常见。

2 瘦型NAFLD的病理生理特征

除了内脏脂肪增加外，肌肉质量减少、肌肉萎缩和糖耐量受损被认为是瘦型NAFLD 发生的重要的病理生理因素［9］。

2.1 内脏脂肪增加，肌肉质量减少 Feng 等［10］通过对比瘦型健康人群、瘦型NAFLD 人群、肥胖NAFLD 人群的代谢特征发现，虽然瘦型NAFLD患者的BMI和腰围较低，但他们的内脏肥胖指数明显升高。内脏脂肪增加是瘦型NAFLD 发生的主要病理生理特征。另有研究［11］表明，骨骼肌质量的减少已成为NAFLD 的潜在危险因素。且肌肉减少对NAFLD 的影响不受内脏肥胖和其他代谢危险因素的影响［12］。研究［13］发现，肌肉减少型瘦型NAFLD 患者发生颈动脉粥样硬化和肝纤维化的风险显著增加。骨骼肌质量与内脏脂肪面积比（SV 比）是肌肉减少性内脏肥胖的衡量标准。Cho等［14］研究发现低SV比是发生NAFLD 的独立危险因素，在女性和瘦弱者个体中联系最为明显。

2.2 糖脂代谢异常 瘦型NAFLD 患者与健康人群空腹胰岛素水平并无差异，但糖耐量受损情况与肥胖型NAFLD 患者相当。Gao 等［15］研究表明，高甘油三酯血症是瘦型NAFLD 的独立危险因素。甘油三酯可能有助于瘦型NAFLD的广泛筛查。

2.3 组织学变化 与肥胖型NAFLD 患者相比，大多数研究认为瘦型NAFLD 患者有较低的纤维化程度、比例和硬度。Rastogi 等［16］通过分析经肝组织学确诊的NAFLD 患者中瘦型与肥胖患者之间的组织学差异，发现瘦型NAFLD 患者中肝细胞气球样变和脂肪变性等组织学特征更为明显，小叶炎症和晚期纤维化在瘦型NAFLD患者中较为少见。

2.4 其他 Akyuz 等［17］研究发现，在瘦型NAFLD中，唯一与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）独立相关的变量是血红蛋白，血红蛋白是瘦型NAFLD 纤维化≥2的独立预测因子。胆汁酸水平升高也与瘦型NAFLD的发生有着密切关系。Chen 等［18］研究了活检证实的NAFLD 患者中，瘦型NAFLD 患者体内胆汁酸及细胞因子19水平增高。

3 瘦型NAFLD的危险因素

3.1 女性 大多数研究认为瘦型NAFLD在女性中更为常见。Hu等［19］纳入1 217例NAFLD患者，分为肥胖组和非肥胖组，分析两组间性别、年龄、代谢特征等差异，发现女性瘦型NAFLD 患者中代谢疾病的风险增加。Shida等［9］研究发现瘦型NAFLD 患者的比例在男性中为25.7%，在女性中为27.6%。Wang 等［20］研究亦证实了非肥胖NASH 患者以女性为主。但Li 等［21］研究表明，非肥胖人群的NAFLD 患者中男性多于女性，且非肥胖男性患者NAFLD 发病高峰年龄也延迟。因此，目前针对性别对瘦型NAFLD 的影响还没有统一结论，有待大样本量的进一步研究。

3.2 生活方式 饮食不节、久坐等不良生活习惯可严重影响NAFLD 的发生。研究［22］发现，碳水化合物摄入量占比较多及运动时间少于2 h/周均是非肥胖NAFLD 受试者的独立预测因子。瘦型NAFLD 患者的总热量、热量营养素、铁、睡眠时间和加班工作与肥胖NAFLD 患者相当［23］。而果糖的摄入在瘦型NAFLD发病机制中也发挥着重要作用。

3.3 遗传因素 瘦型NAFLD 与遗传易感性、表观遗传调控等密切相关。含Patatin 样磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）与肝脏脂质沉积有关，其突变产生的蛋白在脂滴表面聚集，从而阻止低密度脂蛋白的分泌，进而导致肝脂肪变性。多项研究［4，25］表明，瘦型NAFLD患者的PNPLA3风险等位基因的携带率增加。一项纳入2 058 例受试者的研究［25］发现rs738409 G 等位基因在非肥胖NAFLD 患者中比在肥胖NAFLD 患者中更常见。瘦型NAFLD 患者携带TM6SF2 rs58542926（T）等位基因的比例明显高于非瘦型NAFLD患者［18］。

3.4 肠道菌群 肠道菌群与NAFLD的发生有密切关系。Iwaki等［26］通过对比肥胖型及非肥胖型NAFLD患者的肠道微生物群谱发现产生丁酸的真杆菌的减少可能在瘦型NAFLD 的发展中起重要作用。该研究表明，瘤胃球菌科和脉络科是与非肥胖受试者纤维化严重程度相关的主要微生物群。Chen 等［18］研究发现在肠道微生物群谱上，瘦型NAFLD与健康对照组之间存在明显差异，瘦型NAFLD 患者与NASH 发病机制和进展有关的多尔氏菌丰度增加，并减少了几种预防NAFLD 的菌种，如Marvinbryantia和ChristensenellaceaeR-7 group 组。Iino 等［27］研究发现瘦型NAFLD 的男性患者的肠道微生物群显示柄杆菌属（Caulobacter）的丰度增加，Slackia和Terrisporobacter的丰度降低。

3.5 环境因素 汞在环境中分布广泛，汞暴露与肝损伤之间存在合理的关联。韩国一项探索非肥胖受试者的血汞水平与NAFLD 之间的关联研究［28］表明，超重组血汞的平均值显著高于非肥胖组。汞可能是非肥胖人群中NAFLD的危险因素。

4 瘦型NAFLD的诊断

目前尚无针对瘦型NAFLD 诊断的具体指南。为了选择最合适的治疗方法，需要进行彻底的诊断性检查。在临床实践中，腹部超声等常规检查足以检测肝脏脂肪变性。然而，肝脂肪检测不足以对患者进行全面管理，因为它不能提供有关肝纤维化的信息，而肝纤维化是肝脏特异性病变和心血管疾病发病率和病死率的主要决定因素。

如果肝损伤或肝纤维化阶段存在不确定性，应考虑将肝活检作为参考标准。血清指数（NFS 评分和FIB-4 评分）和成像技术（瞬时弹性成像和磁共振弹性成像）可用作肝活检的替代方法，用于纤维化分期和患者随访［29］。

5 瘦型NAFLD的预测指标

5.1 血浆致动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma，AIP） AIP 即甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值的对数，可有力地反映血脂异常。Li 等［30］纳入16 173 例受试者随访5 年后，有2 322 例非肥胖型受试者发展为NAFLD，随着AIP的增加，累积新发NAFLD逐渐增加。研究表明，AIP 是非肥胖个体中新发NAFLD的独立危险因素，在低BMI 人群中筛查AIP 可用于预防未来的NAFLD。

5.2 胆固醇比值 NAFLD的发生与糖脂代谢异常密切相关。胆固醇比值即低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比值（LDL/HDL），可预测许多代谢性疾病的风险。Zou 等［31］探究LDL/HDL 与NAFLD 之间的关联发现，LDL/HDL 是血脂正常的非肥胖人群中NAFLD 的独立预测因子，其预测价值高于其他脂蛋白。即LDL/HDL比值可用于识别瘦型NAFLD高风险人群。

5.3 GGT/HDL-C Li等［32］研究发现GGT/HDL-C比值小于20.35 与NAFLD 密切相关。一项中国人群的大型纵向队列研究［33］表明，GGT/HDL-C与非肥胖人群中发生NAFLD 的风险呈正且线性相关，在评估未来NAFLD发生风险时，GGT/HDL-C比值略优于单独使用GGT，然而在预测NAFLD 方面，GGT/HDL-C 并不比单独的GGT和BMI有显著优势。

5.4 肝脏评分 部分瘦型NAFLD 患有NASH 或晚期纤维化。Chan 等［34］研究发现，与肥胖NAFLD 患者相比，非侵入性测试，如FIB-4、NFS评分和肝脏硬度测量在瘦型和非肥胖患者中表现更好。与NFS相比，FIB-4可更好地识别晚期肝病的瘦型NAFLD 患者。Li等［35］研究发现腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）和脂肪肝指数（fat liver index，FLI）用于诊断瘦和超重/肥胖人群中无创诊断NAFLD 较为准确。对瘦型NAFLD 数据的多变量分析确定NFS≥-1.455 是严重纤维化的重要独立预测因子［20］。

5.5 空腹血糖 Wang 等［20］研究发现较高的空腹血糖和较低的血清血小板是非肥胖患者晚期纤维化的两个独立预测因子。

6 瘦型NAFLD的治疗

目前瘦型NAFLD 的治疗旨在改善整体健康状况和减少内脏肥胖，减重仍是治疗的基石。

6.1 生活方式管理 生活方式的管理，包括饮食和运动，仍是瘦型NAFLD 患者管理的主要手段。部分学者建议非肥胖或肥胖患者的运动目标应相似，即有氧运动每周3 次，每次45 min，抗阻运动，每周3 次，每次45 min［36］。研究［37］表明，生活方式干预后，67%的非肥胖患者的NAFLD 得以缓解。大多数患者可以通过体质量减轻3%～10%来达到NAFLD 改善。从长远来看，非肥胖患者也比肥胖患者更有可能维持体质量减轻和肝酶正常。有氧和阻力训练都有效减少肝脂肪变性并降低NAFLD相关的心血管风险［38］。

6.2 药物治疗 对于活检确诊的NASH，但没有2型糖尿病或肝硬化的瘦型NAFLD患者，可考虑给予维生素E。对于经活检证实无肝硬化NASH 的瘦型NAFLD 患者，可考虑口服吡格列酮，30 mg/d。胰高血糖素样肽-1激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂在瘦型NAFLD 治疗中的作用尚不明确，需要进一步研究。非诺贝特具有调脂和抗糖尿病作用。动物试验表明，非诺贝特可预防脂肪肝的发生，可减少氧化应激，改善抗氧化状态［39］，但并没有相关大型临床研究的支持。因此，治疗瘦型NAFLD的药物有待进一步研究。

7 瘦型NAFLD的预后

在瘦型NAFLD 患者中，尽管肝硬化和糖尿病的发病率较低，但病死率较高，心血管疾病和癌症的发病率相似。研究［40］表明，瘦型NAFLD 患者的代谢综合征和心血管风险增加有关。与肥胖NAFLD 患者相比，瘦型NAFLD 患者具有显著更高的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）评分和ASCVD 高风险患病率。在2 型糖尿病（T2DM）患者中，非肥胖NAFLD 与肥胖NAFLD的心脏代谢风险相似。瘦型NAFLD的存在和严重程度与糖尿病发病率增加有关，且这种影响在女性中比男性中更强。在女性T2DM 患者中，代谢紊乱与NAFLD 的关联在非肥胖患者中比肥胖患者中更强。Chen 等［41］研究表明，瘦型NAFLD 患者全因死亡、消化系统癌症和肥胖相关癌症的风险增加。瘦型和非瘦型NAFLD 的总生存期没有显著差异，瘦型NAFLD 与T2DM 患者患癌症风险的增加有相关性。瘦型和肥胖NAFLD 之间的脂肪性肝炎和晚期纤维化的患病率没有显著差异［42］。一项纳入169 303 例的大型社区队列研究［43］证实，瘦型NAFLD 患者有关肝纤维化、肝病进展、慢性肾脏疾病和总体病死率更为严重。

综上所述，即使是BMI 正常或低于正常的人群也有发生NAFLD的风险。瘦型NAFLD的发生发展与代谢、遗传、肠道菌群、环境等多种因素相关，并且瘦型NAFLD患者代谢风险显著增加、疾病进展加快。目前治疗上仍以生活方式干预为主，辅以部分药物治疗。但是关于瘦型NAFLD 仍存在许多争议有待解决，比如瘦型NAFLD与肥胖型NAFLD之间预后和病死率的差异，瘦型NAFLD 的非侵入性诊断方式及治疗指南等。因此，有关瘦型NAFLD 的发病机制、诊断及治疗等仍需进一步深入研究。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：张瑜娟负责收集数据，资料分析，撰写论文；周希乔负责拟定写作思路，指导文章并最后定稿。