肝细胞癌的CT和MRI研究进展

崔 勇，高佳娟，顾天文，于 滢，路 鑫

(1.沈阳药科大学 医疗器械学院， 沈阳 110016；2.辽宁省医疗器械检验检测院， 沈阳 110179)

肝癌是世界上第六大常见癌症，也是第三大致命癌症[1]。其发病率在世界范围内不断增加，根据世界卫生组织估计，2030年将有超过100万人死于肝癌[2]。根据原发灶的部位不同，肝癌可分为原发性肝癌和继发性肝癌。原发性肝癌中绝大多数是HCC，约占病例的90%。由于诊断为HCC的个体80%以上存在既往肝硬化史[3]，因此慢性肝损伤和肝硬化被视为HCC的风险因素。此外，肥胖、糖尿病以及长期饮酒、吸烟和食用黄曲霉素污染的食物，都是导致HCC的因素[4]。在现有的诊断条件下，一旦确诊为HCC，患者的5年生存率为5%[5]。

目前临床上常用的HCC检测方法主要有血清学标志物检测、影像学检测以及病理穿刺活检等方法。其中，影像学检查由于其非侵入性及成像方式多等优点，已成为HCC检测必不可少的途径。随着成像技术的不断进步，各种影像技术都在不断演变，同种技术不同的成像模式对应着不同的临床需要。因此，本文着重分析目前CT和MRI不同成像模式的原理及其临床应用，希望能够为HCC临床诊断方法的选择提供新的思路。

1 计算机断层扫描

CT成像是临床上最早应用于肿瘤诊断的成像方式，多探测器计算机断层扫描(multi detector computed tomography, MDCT)是评估患者疾病的主要方法。MDCT可以用来评估局灶性和弥漫性肝脏疾病，但由于影像科医生的经验和专业知识在图像解读中起着关键作用，他们对图像的评价往往是主观的，所以常规CT在检测、定性和定量HCC方面并不理想。此外，由于读取器间存在的差异可能会导致不必要的活检，进而可能导致出血、脓毒症、类癌危象和肿瘤接种等并发症的出现[6]，因此迫切需要新的成像工具来减少读取器间的差异。新技术不仅要提供形态信息，还要提供定量功能数据。据报道，一些先进的CT成像技术如双能CT、灌注CT和基于人工智能的方法，在一定程度上提高了肝脏动态CT的诊断性能。

1.1 双能CT

1.1.1一般原则

双能CT(dual-energy CT, DECT)自2006年开始应用于临床。在常规的单能CT(single-energy CT, SECT)扫描中，不同元素如钙、碘、脂肪、水和铁，在不同能量下会表现出不同的行为。与传统SECT不同，DECT能够区分密度相似但元素组成不同的结构。DECT允许生成多个数据集，包括虚拟单色图像(virtual monochromatic images, VMI)、材料密度图像(例如碘图)和虚拟非对比图像，提供了从SECT无法获得的形态和功能信息，为肝脏成像的多种应用提供了可能[7]。

1.1.2临床应用

虚拟平扫成像(virtual noncontrast, VNC)是DECT最具研究价值的应用之一，有可能真正代替非增强CT(true nonenhanced CT, TNCT)。该技术的基础是从每个图像体素的CT数值中识别和去除碘，减少了辐射剂量的递送。然而在临床实践中，VNC也存在局限性，如碘减量不均匀、钙化和金属夹的衰减，都可能影响诊断的准确性。此外，VNC和TNCT在图像上测量的衰减存在显著差异[8]，需要进一步优化材料分解算法，以获得准确、可靠的VNC衰减值。

DECT可以通过提高病灶的对比度和降低图像的噪声来提高检出率。DECT可以增强碘信号，并在重建的虚拟单能图像(virtual monoenergetic image, VMI)和碘图上显示碘信号的差异。基于DECT的碘图可以定量评估对比度的增强和冲洗。基于DECT的碘定量也有助于检测可疑病例中的门静脉癌栓。Nagayama等[9]报告称，当多相肝脏CT的对比剂剂量减少50%时，没有出现图像质量下降或病灶显著性丢失的现象。此外，由于DECT减少了光束硬化伪影，基于DECT的VMI可以在腹壁较大的患者中提高对包括HCC在内的高血管性肝肿瘤的检测能力[10]。

DECT还可以用来评估HCC的治疗效果。HCC经动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)治疗后的效果可以在碘图上进行评估，从而检测残留或复发的肿瘤[11]。利博多(Lipiodol)碘化油注射液在肿瘤介入治疗中可用于传统的TACE，因为它的碘成分可以在CT图像上显示肿瘤，有助于监测TACE术后肿瘤的变化。因此，通过DECT也许能实现Lipiodol的准确定量。

1.2 CT灌注成像

1.2.1一般原则

灌注定义为每次通过一处组织的“真实”血流。带有成像和对比剂管理的灌注CT(perfusion CT, pCT)可以根据CT的图像数据创建组织灌注的定量图，并使用色标显示。典型的pCT检查分为灌注期和间质期，建议采集时间为40～60 s。图像数据集由CT扫描仪附带的专用pCT数据处理软件包处理，并计算灌注参数。不同制造商开发了几种数学模型来计算灌注参数，其中最大初始斜率法、双输入单室模型和反褶积法是最常用的模型[12]。由于肿瘤的血供与正常肝脏不同，对HCC血流量进行放射学评估也有助于临床诊断[13]。

1.2.2临床应用

在HCC诊断的临床实践中，Fisher等[14]将从pCT数据得出的病变形态和门静脉灌注进行联合评估，结果表明其对于区分动脉假性病变和HCC具有较高的诊断准确性。Hatzidakis等[15]发现，在pCT的所有可用参数中，最大增加斜率对于区分正常肝脏实质和HCC是最有效的。此外，通过观测肿瘤门静脉血流可以预测HCC的微血管侵犯[16]。

pCT对于评估治疗效果，尤其是在早期HCC的治疗期间，具有潜在的重要意义。肝脏灌注指数(hepatic perfusion index, HPI)是pCT的一个参数。射频消融后记录的HPI可作为局灶性肝损伤患者残留肿瘤的早期定量生物标志物[17]。HPI在预测TACE治疗后的效果和生存率方面也有一定的前景。Su等[18]认为肝动脉灌注、HPI和肝门静脉灌注值是TACE治疗后短期反应的有效预测指标。pCT在评估抗血管生成药物(如索拉非尼)治疗后的早期反应是有效的，但来自不同扫描者的pCT数据可能产生不同的结果，所以在临床试验中并没有依靠pCT来标记肿瘤反应的发生。尽管传统的肿瘤成像标准(RECIST/mRECIST标准)在评估某些治疗(如抗血管生成药物)方面的价值较小，但仍在使用。此外，肿瘤密度测量(Choi和Chung标准)仍在评估中[19]。

1.3 基于人工智能的方法

1.3.1一般原则

人工智能(artifcial intelligence, AI)是通过机器来发起人类智能行为的一种能力。随着医疗信息化的逐步成熟，临床数据呈指数型增长，深度学习在医学领域中的应用日益突出。目前，卷积神经网络(con-volutional neural network, CNN)的深度学习在图像模式识别方面，以及作为实现人工智能的一种策略方面得到了很多关注[20]。CNN的深度学习在图像模式识别方面表现良好，使用这种方法可以在不依赖放射科医生经验的情况下区分肝脏肿块。使用深度学习可以对CT图像进行处理，可以使HCC的诊断效果得到提升。

1.3.2临床应用

2017年，Yasaka等[21]通过使用具有CNN的深度学习方法研究动态对比剂增强型CT对肝脏肿块的诊断性能。报告称，他们的算法在动态CT肝脏肿块的鉴别方面显示出较高的诊断性能(肝肿块鉴别诊断的中值准确度为0.84)，证明CNN深度学习在动态CT上显示出对肝脏肿块鉴别的高诊断性能。2019年，Vorontsov等[22]将深度学习算法应用于CT图像上恶性肝肿瘤的自动检测和分割。该算法在检测大于2 cm的肝脏病变方面具有较高的准确性(灵敏度85%)，而在检测小于1 cm的肝脏病变时的准确性较低(灵敏度10%)。2020年，Yamashita等[23]证明了他们的CNN模型在肝脏成像报告和数据系统(LI-RADS)的辅助下可以对肝脏多相CT和MRI扫描进行分类。同年，Shi等[24]报道了密集CNN的深度学习方法可优化增强CT对肝脏肿瘤的诊断，又进一步丰富了影像组织性的深度学习内容。

目前所有的研究主要关注深度学习技术的可行性，其中所使用的算法涉及数据处理过程，而这些结果需要通过大规模的外部数据集来进行验证[25]。DeepLesion数据集是目前可公开获得的最大的医学图像数据集，可用于多类病灶检测、病灶检索和病灶分割[26]，该图像数据集将加速放射学中深度学习的使用。

2 磁共振成像

MRI作为HCC的主要影像检查手段，在临床上已经得到广泛应用[27]。MRI通过检测体内水分子的微观运动状态来反映机体的生理和病理特征。MRI的主要优点包括无创、无放射性损害，以及实现多序列、多参数成像等。在MRI图像中，HCC在T1和T2加权成像上有不同的信号强度[28]。最常见的是T1加权成像时的低强度、T2加权成像时的高强度，以及多期动态钆增强成像时的弥漫性异质性动脉增强和静脉冲洗。近年来，随着硬件设备的不断提升，MRI的先进技术不断出现，如磁共振弥散加权成像、弹性成像、灌注加权成像和波谱成像等。这些新技术可以从代谢、组织结构和细胞功能方面提供信息，因此MRI在HCC的诊断中有超过CT的趋势。

2.1 弥散加权成像

2.1.1一般原则

磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)是通过比较组织间水分子运动的差异来获得影像的一种技术。在MRI中，影响弥散信号的因素主要有扩散强度(b值)、表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)、T2穿透效应等。DWI利用水分子扩散运动的原理，一旦肿瘤细胞异常增生导致细胞间空间减小，组织间液的弥散会受到限制，从而导致DWI高强度和ADC降低。

2.1.2临床应用

DWI在HCC的初始筛查中用处很大，因为将近70%～95%的HCC表现为DWI高强度和扩散强度(b值)降低[29]。在DWI与磁共振动态增强(dynamic contrast-enhancement magnetic resonance imaging, DCE-MRI)联合使用的条件下，可有效鉴别诊断肝结节性病变与小肝癌。Xu等[30]发现，DWI与DCE-MRI联合使用在识别小肝癌病变(<1 cm)方面比单独使用常规动态增强MRI具有更高的灵敏度，常规技术的检出率为68%，而联合技术的检出率高达96%。敬文斌等[31]的研究显示，DWI与DCE-MRI联合应用可以对肝脏局灶性结节性病变进行诊断。肖安岭等[32]的研究显示，DWI与DCE-MRI联合应用在原发性HCC中的诊断价值较高，值得推广。DWI联合DCE-MRI检测可发挥各自的诊断优势，从而获得良好的诊断效果，能有效降低误诊、漏诊率。

2.2 磁共振弹性成像

2.2.1一般原则

磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography, MRE)对肿瘤的评估大致可以分解为3个步骤：首先，在肿瘤附近放置一个致动器，以产生机械振动；其次，以肿瘤为中心的相位对比MRI采集序列用于编码运动；最后，使用重建算法评估剪切波传播的力学特性。MRE可以用来测量肝脏硬度，并对肝纤维化进行无创评估。

2.2.2临床应用

目前，MRE在肝脏疾病检查中的应用已经相当成熟。肝脏硬度(liver solidity, LS)与肝纤维化程度密切相关。肝纤维化的准确分期对于确定慢性肝病患者的治疗计划和随访间隔非常重要。2020年，Cho等[33]研究发现，通过MRE测量的LS是早期HCC治疗后复发的预测指标。2021年，Park等[34]研究发现，MRE对单个结节性HCC的肿瘤刚度测量可以预测肝切除术后的肿瘤复发。

2.3 灌注加权成像

2.3.1一般原则

灌注加权成像(perfusion weighted imaging, PWI)作为一种功能成像技术，是非侵入性的和实时的。PWI包括动态敏感性对比(dynamic sensitivity comparison, DSC)和动态对比增强(dynamic contrast enhancement, DCE)灌注。DSC生成血流动力学参数，如相对脑血容量，用来反映微血管的密度或面积。DCE也产生一个类似的参数，如血浆容积和Ktrans，是微血管通透性或毛细血管“渗漏性”的标志。PWI在注射对比剂后会增加局部毛细血管内部的磁敏感性，使T1或T2显著减小，再通过快速扫描得到一系列动态影像，进而根据信号强度随时间的变化规律来定量反映局部组织或器官的灌注情况。

2.3.2临床应用

目前，国内外对使用PWI诊治HCC的研究较少，其中陈曌等[35]收集分析了36例原发性HCC病人，经肝动脉化疗栓塞术及肝微波射频消融化疗术后，进行了磁共振肝灌注血管造影。结果分析表明：PWI对经肝脏介入处理化疗后的癌细胞的残留、复发等检测结果的敏感度为0.89，特异度为0.73。该方法虽然能有效地观察到HCC的介入治疗效果，但其未进行绝对定量化分析。最近出现的KtransPWI，采用新的数学模型和扫描序列，具备较高的稳定性，可以实现PWI的绝对定量分析[36]。

2.4 磁共振扩散峰度成像

2.4.1一般原则

磁共振扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是一种新技术，是评价癌细胞周围浸润的重要指标，成像的基础为水分子自由扩散运动[37]。在DKI的采集流程设计中，b值的设定要高于传统的DWI，但b值不能过高，b值过高会导致采集组织的不平衡并使图像的信噪比降低，因此应结合患者的临床状况来选择合适的b值[38]。

2.4.2临床应用

DKI在HCC的诊断和预后预测方面具有较大潜力。郭然等[39]认为DKI或许可以作为一种生物影像学指标，为临床评价HCC的时间和空间异质性提供参考。Rosenkrantz等[40]利用DKI在新鲜离体肝脏标本中评估HCC，进一步提示DKI提供的参数对组织异质性可能有更高的敏感性。总之，随着临床研究中磁共振成像技术的不断发展，b值的不断优化，DKI有望成为诊断HCC的重要手段。

2.5 磁共振波谱成像

2.5.1一般原则

磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)是以MRI原理为基础，结合化学位移和自选耦合现象无创观察活体组织内生化变化与代谢情况的诊断方法[41]。可用于人体波谱分析的元素主要包括1H、13C、19F和31P等，其中1H和31P的自然丰度高，二者可以在不引入外源性代谢物的条件下，获得较为充足的磁共振信号。

2.5.2临床应用

3.0 T磁共振动态磷谱技术(31P-MRS)能提供有关细胞结构更新和细胞能量代谢状态方面的信息，曾应用于慢性肝病的分级以及肝脏肿瘤的诊断和治疗评价中。随着磁共振成像技术的进步，国内外学者对肝脏磁共振波谱的研究应用越来越多。1H在人体内的自然丰度高(约为31P的7倍)，1H-MRS与常规MRI检查可以共用一台设备，因此肝脏1H-MRS的临床应用最为广泛。肝脏1H-MRS多采用单体素波谱成像技术，目前主要应用于预测肝硬化与HCC的发展状况。

3 总结与展望

成像技术的进步极大地提高了HCC诊断的准确性。先进的成像技术提高了HCC的可检测性，可以精确评估肿瘤特征，并有助于预测HCC患者的治疗效果和总体生存率。但是，由于单一成像技术各有利弊，所以近年来业界在积极研究混合成像技术。混合成像可以通过组合多种技术，从而获得更详细的肿瘤生物学信息。此外，随着分子影像学技术的不断进步，各种新的成像技术和影像学对比剂不断研发出来。例如，各种新型靶向性磁共振对比剂、PET显像剂以及近红外荧光成像技术的出现，也使HCC的检出率日益提高。随着医学技术的不断进步，HCC的影像将由形态学成像、功能成像、显微成像和分子成像等多种成像模式组成，HCC的早期诊断率和治愈率将会得到进一步提高。