鼻咽癌早期诊断的临床方法研究进展

马宏颖，陈贤明

1.福建中医药大学，福建福州 350001；2.联勤保障部队第九〇〇医院耳鼻咽喉头颈外科，福建福州 350001

鼻咽癌发病率较高，但由于鼻咽部结构较隐匿，所以早期症状具有多样，甚至许多患者早期并不表现出任何鼻咽部不适，导致确诊时已是中晚期，严重影响患者的预后。因此，鼻咽癌的早期诊断经过许多学者的研究，目前主要包括以下几个方面。

1 窄带成像技术

鼻咽癌是一种常见的肿瘤，其诊断是基于鼻咽部肿瘤的组织病理学检查结果和窄带成像，是一种利用特定波长的特定位移和光吸收特性的成像技术[1]。窄带成像技术（narrow band imaging，NBI）内镜是一种无创性新型检查手段[2]，是基于利用血液和黏膜的光吸收特性的差异。过滤器使用时只发出蓝光和绿光，波长分别为415nm 和540nm，它们与通过血红蛋白的吸收峰值相吻合，因此415nm的波长穿透黏膜的毛细血管，使它们呈棕色可见。相比之下，540nm 的波长到达黏膜下血管，并将其染成青色[3]。肿瘤的生长及滋养离不开血液，所以当黏膜层发生病变时，通过此方法可以更直观地观察微血管的变化，从而达到鼻咽癌早期诊断的目的。鼻咽癌在窄带成像技术模式下可以清晰地观察到黏膜病变处微血管发生改变，不仅在颜色上有变化，且形状也为扭曲变形[4]。

常规内镜是在白光下进行，鼻咽部黏膜表层的毛细血管肉眼下观察不到，因为其形状过于细小。窄带成像技术模式下可以发现正常黏膜表面是淡绿色，黏膜表层下的微血管形状无特殊改变，黏膜下血管及斜行血管隐约显露，黏膜表层血管网不可见[5]，然而当黏膜发生病变时，微血管形态就会发生改变，具体表现为当肿瘤病变发生在不同黏膜层时，微血管会有不同的形态改变[6]。常规鼻内镜对于光滑黏膜表层下的血管病变具有局限性。李谊等[7]研究表明，NBI 活检术无论是在灵敏度、特异性还是在诊断符合率均优于常规鼻内镜活检术，因此窄带成像技术将极大地提高早期鼻咽癌的诊断率。

笔者认为，NBI 是无创的新型检查手段，较常规电子鼻咽镜而言，NBI 可以发现早期鼻咽癌在黏膜血管上的改变，对鼻咽癌的早期诊断具有重要的临床意义。另外鼻咽癌经过初期治疗后仍有一定的复发概率，所以在鼻咽癌治疗后的定期复查中，应用NBI 技术可以尽早的发现鼻咽癌的复发。但是由于NBI 技术是通过对黏膜下血管异常形态观察来判断是否为鼻咽癌早期，此过程具有一定的主观性，需要一定的临床经验才可以判断，因此并不能作为鼻咽癌早期诊断的金标准，只能将其作为重要的辅助检查手段。相对而言，常规电子鼻咽镜费用较低，对操作人员的临床经验要求不大，且能够观察到鼻咽癌早期黏膜增厚，因此电子鼻咽镜下活检是目前较为常用的临床手段，但是由于取样的盲目性，并不一定能够在第一次就确诊为鼻咽癌，造成多次活检多次取样的结果，增加了患者的身心痛苦和经济负担。

2 影像学检查

鼻咽癌在临床中常应用影像学检查辅助诊断，常用的影像学手段包括计算机断层扫描、核磁共振成像等。鼻咽癌的诊断依赖于影像学检查（如计算机断层扫描）和内镜检查。影像学在识别侵袭程度方面起着重要作用，为后续治疗提供了准确的临床分期[8]。两种技术手段在鼻咽癌的诊断中均具有重要地位。CT 长期以来一直用于鼻咽癌的分期，特别是检测颅底肿瘤伴溶解性或硬化性病变，但现在已被MRI 分期和淋巴结分期所取代。然而，CT 仍用于放射治疗计划，在一些中心，与PET 一起使用18F-FDG。PET/CT 已被证明在鼻咽癌分期中具有重要价值，其主要优势是检测远处转移，它也被用于监测治疗后的患者和检测鼻咽癌复发[9]。随着时间的推移，CT 技术也在不断地进步。赵志刚等[11]研究证实，CT 中的多层螺旋CT 有薄层、扫描速度快、无创等优点，而多层螺旋CT 中的多层重建技术在轴位面的图片具有更立体的特点，能够弥补传统CT的不足。此优点使多层螺旋CT（multi-slice spiral，CT，MSCT）的多平面重建技术（multi-plannar reconstruction，MPR）在临床越来越被认可，在应用中具有重要地位。王秀娟等[10]经研究也证明，虽然MSCT 和 MSCT MPR 在鼻咽癌的诊断上均具有较高的准确性，但两者比较无论是在鼻咽癌早期诊断还是在复发诊断方面，MSCT MPR 与病理结果一致性更高。普通MSCT 诊断早期鼻咽癌的敏感度和特异性分别为84.90%和72.22%，诊断鼻咽癌复发的敏感度和特异性分别为72.50%和69.70%，MSCT MPR 诊断早期鼻咽癌的敏感度和特异性为95.28%和94.44%，诊断鼻咽癌复发的敏感度和特异性为90.00%和84.85%。MPR 是MSCT 在技术上的升级，是通过对图像的三维重建达到对病灶还原的技术，MPR 较为突出的优点是能够对冠状位、矢状位，横断面采集到的图像上的任一位置进行重组，并能够根据实际需要调整层次和投射角度[11]，因此MSCT MPR 在鼻咽癌的诊断上比普通MSCT 表现的更优异。

鼻咽癌病变部位在解剖学位置为鼻咽部顶壁和侧壁，多数为鳞癌，少数为腺癌，早期局限在鼻咽部，继续发展可以向颅内、鼻腔内、口咽部等转移，病变以软组织为主。传统的磁共振成像包括T1 加权、T2 加权和对比增强T1 加权图像在诊断鼻咽癌上具有较好的效果[12]。有研究通过对包括34 例鼻咽癌患者，239 例无癌症患者在内的275 例参与者进行了内镜检查和MRI 检查，随访中位36 个月，得出内镜检查的敏感度、特异性和准确性分别为76.5%、97.5%和94.9%[13]，MRI 检查的敏感度、特异性和准确性分别为91.2%、97.5%和96.7%。

笔者认为，鼻咽癌因其发病位置隐匿，且早期症状不甚明显，早期症状与鼻炎相似，再加上可能会被临床医生忽视，所以在日常体检中并不能体现，早期不易被发现，症状明显时或鼻咽部结构明显异常改变时，多据初发症状已过了很久，导致大部分鼻咽癌患者被发现时已是中晚期。临床检查中，无论是CT 还是MRI 均具有各自的特点和优势，CT 较多应用于鼻咽癌的分期，多层螺旋CT 中的多层重建技术也因其三维重建的特点在临床应用较广，而核磁共振成像因其适用于软组织成像而在鼻咽癌的诊断中较CT 更为常用，但是因其价格较高，所以对于部分患者来说可能难以负担，或临床考虑早期鼻咽癌的可能，建议磁共振排除疾患时患者并不能轻易接受此项检查，且核磁共振成像不适用于哮喘患者及碘剂过敏者，使得MRI 检查具有一定的局限性，不能成为常规体检项目。

3 EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）

早期诊断是鼻咽癌长期治疗的必要条件，通过外周血EBV 病毒抗体检测，可筛选出鼻咽癌高危人群，并进行鼻咽部检查[14]。近年来，特异性EBV编码miRNAs 在恶性肿瘤中表达，并被认为是潜在的诊断和预后生物标志物[15]。EBV 是一种B 淋巴细胞疱疹病毒，如果被感染，可将B 淋巴细胞转化为恶性肿瘤细胞[16]。血浆中循环EBV DNA 已被认为是鼻咽癌的重要生物标志物。罗欣等[17]研究认为，在确定鼻咽癌患者的病情和评估鼻咽癌患者的预后中，可以适当应用EBV-DNA 检测。Chen 等[18]与马来西亚圣恩大学医学院生物统计学和研究方法单元的副教授赛义德·哈蒂姆·努尔博士进行的实验数据表明，鼻咽癌的所有组织学类型中均有EBV DNA。Peng 等[19]通过分析数据得出，鼻咽癌患者中的EBV DNA 浓度远高于正常人，随着肿瘤的收缩和缓解，浓度显著下降的结论。郑传胜等[20]也指出，EBV-DNA 能够在鼻咽癌早期的诊断、预后和疗效中适当应用，对于鼻咽癌早期的敏感度和特异性达96.00%和93.00%。尚洁等[21]也认为，关于鼻咽癌，无论是早期诊断、预后评估还是在疗效检测方面，EBV-DNA 检测均具有重要的临床意义。李卫等[22]通过对22 651 例体检人群进行EB 病毒抗体检测，对阳性病例进行追踪，出现症状时行病理检测，通过此方法让一些患者在鼻咽癌早期即被确诊。研究显示，Rta 及其IgG 抗体分别在鼻咽癌组织和鼻咽癌的患者的血浆中表达[23]。EA 是EB 病毒裂解早期的标志物，VCA 是EB 病毒裂解晚期的标志物[24-25]。3 种EB 病毒抗体联合检测对于早期鼻咽癌筛查的准确度的提高有一定的优势。王友才等[26]认为，EB 病毒检测在早期鼻咽癌诊断中意义重大，但单一病毒抗体检测准确率并不高，通常需要3 种病毒抗体联合检测结果才更有价值，在鳞状细胞癌肿瘤标志物中，鳞状细胞抗原（squamous cell carein noma antigen，SCCA）的特异性较高，若是在检测中与EB 病毒联用，就可以提高鼻咽癌早期诊断的准确性。

笔者认为，目前，鼻咽癌患者的局部复发或远处转移的诊断主要是基于影像学检查和内镜下活检。然而，部分患者放疗后可能出现黏膜溃疡、局部水肿、纤维化或放射性骨坏死，可能导致疾病失败的准确检测。此外，通过MRI 或计算机断层扫描很难发现直径为5mm 的复发性或转移性病变。因此，尽管缺乏前瞻性数据，但常规的EBV DNA 测量被引入内镜和成像的监测的有用辅助工具。就目前临床医学发展情况而言，EB 病毒检测已经在准确度及特异性上均取得较好的效果。由于早期鼻咽癌难确诊，且鼻咽癌早期症状与鼻炎接近，所以当有患者出现鼻塞流涕，涕中带血时，若鼻咽黏膜尚未增厚，可以联合使用EB 病毒检测来明确是否存在早期鼻咽癌。但EB 病毒检测虽然有较高的敏感度和特异性，其确诊率并不是100%，即鼻咽癌患者的EB 病毒抗体均为阳性，但EB 病毒阳性的患者并不一定是鼻咽癌，只能说明其曾经经历过EB 病毒感染。一般3 种抗体联合检测的准确率会更高，且目前EB 病毒抗体检测缺少一个统一的标准，所以还需要在检测方式上达到共识。

4 Lugol’s 碘溶液染色

Lugol’s 碘染色和窄带成像是目前在内镜下黏膜下解剖过程中鉴别早期食管鳞状细胞癌常用的方法[27]。碘染色的原理是碘与细胞质中的糖原发生反应，染色糖原中的1,4-α-葡聚糖，使正常的鳞状上皮变为深棕色，而鳞状细胞发育不良和癌未染色[28]，通过颜色变化可见碘-淀粉反应，组织糖原含量与角化程度有关，糖原含量与角化程度呈反比，因为糖原在角化过程中起着关键作用。此外，癌细胞细胞分化丧失和糖酵解增强并不促进碘-淀粉反应。在黏膜检查中，Lugol’s 碘溶液应用于可疑病变，正常黏膜因其高糖原含量而染色为棕色或红木，而发育不良的组织不染色，与周围组织相比显得苍白[29]。修穆群等[30]研究发现，正常黏膜遇碘后变成棕褐色或棕绿色，不典型增生及癌变部位黏膜遇碘后呈现不染色或呈浅黄色、白色或粉红色表现。Lugol’s 碘溶液染色在食管癌早期诊断的临床试验中取得较好的效果。Lugol’s 的染色内镜检查可以识别不吸收染色剂的发育不良区域，已被证明在识别发育不良的病变和降低死亡率方面具有较好的效果[31]。实验数据证实，卢戈氏碘溶液联合NBI 技术在临床中诊断食管癌早期具有重要意义。孙士梅等[32]通过在内镜下对疑似食管癌患者采取卢戈氏染色的方法，大大提高了早期食管癌的诊断率。有学者将Lugol’s 碘溶液染色应用于阴道镜下评估确定低级别/高级别鳞状上皮内病变，得出Lugol’s 碘试验检测低级别/高级别鳞状上皮内病变的敏感度和特异性分别为81.4%和29.5%的结论[33]。

笔者认为盲检可能错过小的病变，特别是在快速筛选内窥镜检查期间。如果没有取出足够的活检标本来合理地取样，有可能遗漏较大病变的组织学上最糟糕的部分，这就使临床确诊更为不易。Lugol’s碘溶液具有价格低、易染色的优点，电子鼻咽喉镜下染色可以清楚的观察鼻咽部黏膜的颜色变化，在活检时可以有针对性地进行取样，大大地避免了盲目取检对患者造成的经济压力和痛苦程度。通过检索Lugol’s 碘溶液染色的相关文献资料，笔者认为虽然Lugol’s 碘溶液染色的检查手段在鼻咽癌的临床应用中并不常见，即使是阴道内镜下碘染色取样已经较为成熟，其依然缺少大量较为直观且明确的数据和研究支持，但根据Lugol’s 碘溶液染色在食管癌早期诊断中的应用效果得出，Lugol’s 碘溶液染色这一检查手段在鼻咽癌的早期诊断中可能提高检出率，从而提高鼻咽癌的早期诊断率，继而提高患者的治愈率和生存率。

综上，鼻咽癌是我国发病率较高的癌症，疾病进展到中晚期对患者的精神、身体及经济均会造成负担，且鼻咽癌发现的时间愈早，不但能够在经济上给患者减轻负担，使患者免受身体和心理的折磨，而且其治愈率也就愈高，所以鼻咽癌的早期诊断意义重大。