阿扎胞苷联合DAG方案治疗急性髓系白血病的临床研究

涂杰霞 彭鹏 柯英 王静

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种具有侵袭性的恶性克隆性疾病,虽然年轻AML患者治疗缓解率逐年升高,但因老年患者生理功能减退,合并多种基础疾病,加上老年AML患者因疾病本身出现的不良分子学改变、白血病细胞的耐药性等因素,导致其疾病缓解率相对较低,预后不佳[1,2]。因此,老年AML患者治疗方案的选择存在较多的争议性。通过表观遗传学研究发现,DNA异常甲基化是AML发病的重要机制之一,因而通过去甲基化药物(Hypometh-ylating Agents,HMAs)来抑制DNA甲基转移酶的活性可逆转基因异常的甲基化,促使细胞恢复正常的分化与凋亡。其中阿扎胞苷是较为常用的HMAs,可在引起DNA去甲基化的同时,发挥其细胞毒作用直接杀伤骨髓中的异常造血细胞,且临床试验发现阿扎胞苷可使老年AML患者生存收益[3,4]。据此,2016年阿扎胞苷被获批可用于治疗任何骨髓原始细胞比例的老年AML患者[5]。且之后的相关研究也证实,阿扎胞苷治疗AML具有较高的安全性[6,7]。但阿扎胞苷在我国于2018年2月才上市,临床应用时间较短,其具体效果还需深入探讨。且有研究指出,单纯使用HMAs治疗AML患者效果有限[8]。本研究将阿扎胞苷与DAG方案(柔红霉素+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子)联合运用于AML患者中,以此探讨该方案的治疗效果,评估该治疗方案的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 筛选2020年9月至2021年12月于四川绵阳四0四医院进行治疗的200例AML患者临床资料。根据治疗方案不同分为对照组(DAG方案)与观察组(阿扎胞苷联合DAG方案),每组100例。对照组中男54例,女46例;年龄60～74岁,平均(66.22±2.01)岁;治疗前白细胞计数(White blood cell cout,WBC)为(4.96～12.46)×109/L,平均(9.73±1.23)×109/L;治疗前血小板(Blood platelet,PLT)为(38.79～51.87)×109/L,平均(44.73±2.36)×109/L;FAB分型:M2型22例,M4型20例,M5型58例。观察组中男50例,女50例;年龄60～74岁,平均(66.18±1.96)岁;治疗前WBC为(6.50～13.14)×109/L,平均(9.65±1.17)×109/L;治疗前PLT为(35.34～50.06)×109/L,平均(44.88±2.42)×109/L;FAB分型:M2型24例,M4型21例,M5型55例。2组一般资料具有均衡性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:(1)AML符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2017年版)》[9]中相关标准,经血常规、血生化、骨髓细胞形态学、细胞遗传学等检查确诊;(2)年龄范围在60～74周岁;(3)美国东部肿瘤合作组(Eastern Cooperative Group,ECOG)[10]评分为0～2分;(4)临床资料及随访资料均完整。排除标准:(1)伴有影响实验结果的相关疾病,如精神疾病、严重肝肾疾病的患者;(2)伴有髓外浸润(如中枢神经系统白血病、皮肤浸润、髓系肉瘤)的患者;(3)伴有严重自身免疫性疾病的患者;(4)复发AML患者或既往接受过AML治疗的患者;(5)伴有严重感染或代谢类疾病的患者;(6)合并其他类型的血液疾病患者。

1.3 方法

1.3.1 对照组:(DAG方案):给予40 mg·m-2·d-1柔红霉素(瀚晖制药有限公司,国药准字H33020925,规格:20 mg)静脉滴注,1次/d,连续给药3 d;15 mg/m2阿糖胞苷(Pfizer Italia s.r.l,国药准字HJ20160402,规格:0.5 g)皮下注射,每12小时注射1次,连用7 d;300 μg/d重组人粒细胞集落刺激因子(科兴生物制药股份有限公司,国药准字S20010016,规格:150 μg)皮下注射,1次/d,连用7 d。治疗后休息14 d,然后继续下一个疗程。治疗期间若WBC>20×109/L,需停用重组人粒细胞集落刺激因子。以21 d为1个疗程,治疗2个疗程。

1.3.2 观察组(阿扎胞苷联合DAG方案):给予患者75 mg/m2阿扎胞苷(四川汇宇制药股份有限公司,国药准字H20193280,规格:100 mg)皮下注射,1次/d,连续治疗7 d,第4天起给予DAG方案(具体方法与对照组一致)。治疗后休息14 d,然后继续下一个疗程。以21 d为1个疗程,需治疗2个疗程。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 n=100,例(%)

表2 细胞免疫功能

2.3 药物毒副作用 治疗期间,对比2组药物毒副作用发生率,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 药物毒副作用 n=100,例(%)

3 讨论

年龄虽然不是AML患者高强度化疗的限制因素,但随着患者年龄的增长多伴有肿瘤生物学的变化与耐受性的降低,而且化疗后患者的复发率、病死率较高。因而,临床治疗老年AML患者时多选择低强度化疗方案(如DAG方案、CAG方案),其中DAG方案包括柔红霉素、阿糖胞苷和重组人粒细胞集落刺激因子,柔红霉素可嵌入DNA,抑制DNA增殖,促进细胞凋亡;阿糖胞苷是一种嘧啶类抗代谢药物,通过抑制DNA合成干扰细胞增殖;重组人粒细胞集落刺激因子可缩短骨髓抑制时间,增强化疗敏感性,三者联合运用可发挥药物协同作用,强化治疗效果。但其疗效与安全性仍与预期效果存在一定的差异。研究发现,表观遗传学是恶性肿瘤的主要驱动突变机制之一,主要通过DNA甲基化、非编码RNA等机制,影响基因的表达,因而DNA甲基化被认为是AML发病的重要机制之一,且DNA甲基化不会改变DNA序列,是一个可逆的过程[13,14]。因此,针对性给予AML患者HMAs可使抑癌基因从沉默失活的状态重新变为激活状态,发挥其抑制肿瘤作用,可能达到临床预期疗效。

本研究就DAG方案联合去HMAs治疗老年AML患者的效果进行分析,具体结果如下:较单用DAG方案,阿扎胞苷联合DAG方案治疗可提高AML患者临床疗效。分析其原因为,阿扎胞苷属于嘧啶环5-C原子被N取代的胞嘧啶核苷类似物,可通过与DNA、RNA相互结合,产生细胞毒性,特异性作用于细胞周期的S周期,迅速磷化,并以35∶65比例掺入到DNA和RNA中,使DNA合成受到抑制,阻断RNA及其蛋白质的合成,杀伤快速分裂细胞,调控异常的癌细胞;同时可通过与DNA甲基转移酶结合,抑制DNA甲基转移酶对新合成DNA的甲基化作用,促使抑癌基因恢复去甲基化状态,使造血干细胞恢复其正常生长、分化能力[15]。且阿扎胞苷高浓度时可抑制DNA甲基化且不会使DNA合成受到明显抑制,低浓度时可促使过度甲基化的抑癌基因恢复正常功能。多项研究已证实,阿扎胞苷治疗AML患者具有一定的有效性和安全性[16,17]。因而,阿扎胞苷联合DAG方案治疗AML患者,在提高临床疗效中具有一定的作用,但阿扎胞苷规范性治疗方案还未达成共识,还需进行多中心、大数据分析。

免疫细胞与相关免疫分子表达及功能的动态平衡是机体维持各项免疫功能的重要保障,且研究表明,细胞免疫功能紊乱参与造血功能衰竭的病理过程;同时细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力,在抗肿瘤免疫中发挥重要的作用[18]。化疗药物通过细胞毒性杀灭白血病细胞,降低肿瘤负荷,但化疗药物可对免疫系统造成一定的损伤,降低患者的免疫功能,可一定程度上影响临床治疗效果,本研究观察AML患者相关免疫细胞因子,结果显示,单用DAG方案与阿扎胞苷联合DAG方案治疗AML患者均可造成免疫功能抑制,但总体免疫抑制程度相似。其原因可能是,HMAs可能因细胞周期阻滞影响T淋巴细胞情况,但主要是功能的改变,可能并不具有免疫抑制作用;,但阿扎胞苷对免疫系统的潜在影响尚不清楚,本研究也仅进行初步观察,具体机制仍需进行明确。此外,药物毒副作用是评估联合化疗方案安全性的只要指标,本研究中,联合方案治疗AML患者药物毒副作用发生率与单用DAG方案相似,提示了阿扎胞苷联合DAG方案治疗AML患者具有一定的可行性,阿扎胞苷具有相对较低的毒副作用,且不良反应一般可耐受。

综上所述,阿扎胞苷联合DAG方案治疗AML患者可提高临床疗效,且不加重患者免疫抑制状态及药物毒副作用。但由于研究时间的局限性,本研究未对患者进行长时间随访,患者后期生存状况暂不可知,需延长随访时间,分析联合治疗方案的远期效果。