从脾胃探讨肠道菌群与帕金森病便秘相关性的研究进展

高小童，杨丽静，张鑫杰，马明明

（1.河北中医学院，河北 石家庄 050091；2.河北中医学院第一附属医院，河北 石家庄 050011）

帕金森病（PD）又称震颤麻痹，是一种常见于中老年人的神经退行性疾病，由遗传和环境危险因素共同引起，随着全球人口老龄化，PD的发病率逐年提升，仅次于脑血管意外。临床上PD分为运动症状和非运动症状，其中运动症状包括静止性震颤、行动迟缓、肌强直和姿势步态异常等，非运动症状包括睡眠障碍、抑郁、嗅觉减退、便秘、记忆力减退等。便秘出现在PD患者中的概率为67%［1］，甚至早于PD运动症状数年出现［2］，故被作为前驱症状之一。伴有便秘的PD患者与不伴便秘的PD患者相比，其运动症状更加严重，此外便秘症状早于运动症状出现的患者，其运动症状的进展也更快［3］。近年来研究发现肠道菌群与PD之间存在联系，通过“脑-肠轴”产生作用［4］，且便秘与肠道菌群紊乱相关［5］。

1 肠道菌群与脾胃的关系

人体肠道是一个巨大的微生物生态系统，肠道内寄生着约10万亿个细菌。肠道菌群结构复杂，主要由4个门类组成，分别为厚壁菌、拟杆菌、放线菌、变形杆菌。其数量和种类在人体不同时期处于相对平衡的状态。肠道菌群与我们的健康生活息息相关，不仅保护着人体不受病原菌的侵袭，还直接参与人体的消化吸收、药物代谢、脂质代谢和免疫调节等生理活动。健康的肠道菌群可以重复纠正严重的、特定的微生物失调［6］。随着现代研究的不断发展，越来越多的证据表明肠道菌群与大脑的关系密切，胃肠道与中枢神经系统间存在着双向功能交流，被称为脑-肠轴。脑-肠之间的联系以神经-内分泌-免疫网络为主［7］。有人推断，肠道微生物群可能参与神经发育和神经退行性变［8］，例如在中枢神经系统疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等）［9］、代谢性疾病（肥胖、高脂血症、糖尿病等）［10］、消化系统疾病（胃溃疡、溃疡性结肠炎、肠癌等）中均有肠道菌群的异常［11］。因此有人把胃肠称为第二大脑［12］，并有实验提出，肠道菌群与脑-肠轴的相互作用，与帕金森病密切相关［13］。

中医脾胃包含大肠、小肠在内的整个消化系统，《灵枢·本输》云：“大肠、小肠皆属于胃。”《慎斋遗书》言：“凡饮食入胃，全赖脾气运之，其精气上行于肺，化为津液，肺复降下，四布入心、入脾、入肝为血，入肾为精。其浊者入于幽门，转于小肠，达于大肠，会于阑门，糟粕出于大肠，津液泌于膀胱。”凡是进入胃的饮食物，全部依赖于脾的运化功能。胃为水谷之海，胃的功能是受纳和腐熟水谷；脾为气血生化之源，脾的功能是将水谷精微运化至全身。《景岳全书·饮食门》中记载：“胃司受纳，脾司运化，一纳一运，化生精气”。脾与胃，运纳结合，升降相用，燥湿相济，化生水谷精微物质濡养大小肠。水谷精微等物质通过脾气输布全身，这与肠道菌群能够促进营养物质的消化吸收功能相似。在临床表现方面，脾胃纳运失常会出现便秘、泄泻、腹胀、纳呆等，而菌群失调导致的最直接的疾病就是消化系统疾病，如肠易激综合征、炎症性肠病等。葛洪曾在《肘后备急方》中记录用粪液治疗食物中毒及严重腹泻患者［14］。潘程程等［15］总结发现，四君子汤具有调节胃肠蠕动作用，可以双向调节胃肠功能障碍，改善便秘或腹泻症状。祖先鹏等［16］研究表明，中药有效成分被肠道菌群产生的特定代谢酶代谢转化后生成新的活性代谢产物，进而对机体产生不同的生物学效应。张广玉等［17］实验表明，应用参苓白术散加减可以改善虚寒性腹泻，从而调节肠道菌群。中医学认为，肠道为传化之腑，在传导糟粕物质的同时对精微物质进行重吸收，通过帮助肠道益生菌生长，抑制肠道有害菌增殖，进而修复肠黏膜屏障，减轻肠道炎症反应［18］。

由此可见，肠道菌群虽属肠道，但与中医脾胃相呼应，二者都具备消化吸收、营养代谢、免疫防御等生理功能［19］。

2 PD与肠道菌群的关系

2.1 α-突触核蛋白的沉积与肠道菌群失调

PD的病理特征是黑质多巴胺能神经元死亡，纹状体中的多巴胺显著减少以及主要由α-突触核蛋白组成的路易体出现在黑质中。研究者发现，α-突触核蛋白不仅在中枢神经系统中出现，也在周围组织及体液中出现，包括胃、小肠、大肠、食道、颌下腺的肌间和黏膜下神经丛中［20］。在生理条件下，α-突触核蛋白作为可溶性单体存在，通过与囊泡融合复合物相互作用，参与神经递质释放，以促进神经递质的运输、释放和再吸收。但是在PD的发展过程中，α-突触核蛋白以一种不易溶解的形式与其他蛋白质聚集在一起［21］，α-突触核蛋白在肠神经系统中发育，通过迷走神经传递到黑质及大脑的其他区域［22］，进一步促进疾病进展和运动症状的发展。2015年Svensson等［23］研究表明，胃部迷走神经全部切断术的患者5年内未发生PD，当随访期延至20年时，参与手术的患者发生PD的概率比未经手术切除的低。近期研究发现，在PD模型大鼠的脑双侧黑质注射腺相关病毒（AAVα-synuclein）后，黑质α-突触核蛋白的病理变化和数量增加对肠神经系统和肠道微生物群有显著影响，从而影响运动的改变［24］。这说明脑与肠道之间是双向互动系统，在此过程中，每一步都有可能加速疾病的发展并诱发非运动症状发生。

2.2 肠道微生物与肠道菌群失调

大量研究表明，肠道菌群紊乱是PD的潜在致病因素［25］。据观察，PD患者具有较高肠易激综合征的患病率［26］，从而联想到，PD患者出现运动症状前，肠内微生物菌群已经发生改变。随后有人发现PD患者与健康人群的肠道菌群组成大不相同，Chapelet等［27］用实验证明，与健康人群相比，PD患者体内乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼菌的数量增加，普雷沃菌、粪大肠杆菌和布鲁西亚的数量减少。普雷沃菌丰度降低可以增加肠壁通透性，从而导致胃肠道症状［28］。

此外，Lee等［29］研究发现，PD患者比健康人群幽门螺杆菌感染率高。幽门螺杆菌通过影响左旋多巴的吸收从而引起PD患者的运动波动，故推测治疗幽门螺杆菌感染可减轻PD运动症状波动［30］。临床上，PD患者便秘的产生还与左旋多巴的服用剂量有关，Narozańska等［31］发现左旋多巴可以使胃肠道的运动减慢从而加重便秘。也有研究发现左旋多巴可以改善直肠收缩功能从而改善PD患者的便秘症状［32］，随后，Cochrane系统评价提出为了提高PD患者左旋多巴的吸收从而清除患者胃肠道中的幽门螺杆菌，以此来进一步改善PD患者的运动症状这一行为尚不能实施［33］。故现阶段不能得出左旋多巴可以导致PD患者便秘或便秘加重，从而进一步影响非运动症状的结论。

2.3 炎症反应与肠道菌群失调

在神经退行性疾病中，炎症反应起着重要作用。PD肠道菌群改变的原因是患者早期出现产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌丢失。SCFA是肠道细菌产生的有益的抗炎代谢物质［34］，SCFA在调节小胶质细胞成熟、活化，维持小胶质细胞的成熟稳定中起重要作用。小胶质细胞是中枢神经系统内固有的免疫效应细胞，并参与神经退行性疾病的发生，它介导的慢性炎症参与多种慢性神经变性疾病的病理过程［35］。SCFA缺失也会造成肠道上皮损害［36］，肠道通透性增强，形成肠道炎症反应、氧化应激反应和细胞毒性反应，改变肠神经网络，出现肠道运动功能障碍，开启α-突触核蛋白的错误折叠［37］，通过神经免疫脑-肠轴影响，造成中枢神经系统疾病和神经退行性病变［38］。Sampson等［39］证明，将PD患者粪便移植到Thy1-α-syn小鼠中，与健康对照组小鼠相比较，实验组小鼠的肠道功能紊乱，且小鼠体内的α-突触核蛋白的异常积聚，小鼠运动功能损伤。

还有研究提出，肠道内微生物通过向血液中释放介质，肠道菌群的破坏影响肠黏膜的通透性，较高的肠源性微生物代谢可以破环血脑屏障的完整性［40］，并激活限制神经退行性病变的抗炎通路，直接促进黑质致密部中的神经炎症和损伤。

以上说明PD与肠道菌群失调关系密切，从而考虑可以通过调节肠道微生物延缓PD进展。临床上经常运用益生菌、乳酸菌等调节肠道菌群，从而促进胃肠蠕动，改善PD患者伴便秘。徐玲等［41］使用三联活菌制剂调节肠道菌群，从而治疗PD患者早期便秘，同时可以减轻多巴丝肼用量增加导致的PD患者出现胃肠道不良反应的情况，减轻患者由于药物不良反应带来的痛苦。林悄然等［42］研究发现，通过复方乳酸菌调节肠道菌群治疗PD便秘，可使患者粪便干燥症状改善且排便次数明显增多。王纯等［43］通过将健康供者粪便所含的肠道菌群送入患者消化道的技术，改善患者肠道菌群，调节患者便秘情况，证明粪菌移植对改善PD患者肠易激综合征样症状安全有效。

3 中医从脾胃治疗PD

3.1 从脾胃论治PD的理论基础

PD属于中医颤病的范畴，是以头部及肢体摇动、颤抖、不能自主为主要临床表现的一种病证。古代对颤病的记载始于《黄帝内经》。《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩，皆属于肝”“诸暴强直，皆属于风”。明代孙一奎《赤水玄珠》中第一次提出了以震颤为主要临床表现的疾病名称“颤振”，并指出“颤振者，患者手足摇动如抖擞之状，筋脉约束不住，而莫能任持，风之象也”。其病位在脑，与肝、脾、肾密切相关，其病机属本虚标实。可以分为髓海空虚型、肝气郁滞型、气血不足型、痰浊壅滞型、心脾两虚型、痰热风动型、肝肾阴虚型以及气滞血瘀型。颤病主要的病机为肝风内动，筋脉失养。虽与脾胃没有直接的关系，但除患者头部或肢体颤抖、不能自制、行动迟缓外，还包括神情呆滞、多汗流涎、神疲乏力、动则气短、纳呆、大便干、舌体胖大、边有齿痕、苔腻等症状，这些均与脾胃相关。武继涛［44］曾提出，脾虚痰瘀内阻是本病的基本病机。《素问·五藏生成篇》云：“足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能摄。”《素问·太阴阳明论》中记载：“四支皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也。”足、掌、指、身体的活动，都是靠气血濡养维持的，而脾胃为人体后天之本、气血生成之源，脾胃生成的气血营养也必须靠脾来传输。在古代众多典籍中，如《张氏医通》《赤水玄珠》《医宗己任编》等，均提出颤证与气血虚弱有关，主张以补益为主要治疗原则。《素问·脏气法时论》云：“脾病者，身重，善饥肉痿，足不收行，善瘛，脚下痛。”脾主肌肉实四肢，脾脏有病，就会出现四肢肌肉疾患，引起身体的抽搐震颤。脾为生痰之源，脾虚不运时，津液失于输布，聚湿生痰，痰浊阻滞经络而动风，加之气血运行不畅，发为震颤。

3.2 从脾胃论治帕金森病的现代研究

中医药治疗PD具有多途径、多因素、多靶点的优势。中药活性成分调整肠道微生态平衡主要表现在中药化学成分对肠道菌群结构组成和代谢产物的影响［45］。马启明等［46］应用人参养荣汤合天麻钩藤汤加减治疗PD，患者胃肠道反应、心血管系统及神经系统症状明显减轻。陈敏等［47］运用益气健脾汤联合针灸治疗PD伴气虚型便秘患者，通过补中益气、行气通便的治法，可以有效改善患者便秘症状，提高生活质量。

中医药对肠道菌群具有调节作用［48］，例如补益药茯苓、当归、白术，会增强如双歧杆菌这类有益菌群的肠道黏附性；党参、白芍等可增加肠道双歧杆菌及其他益生菌的数量，并抑制有害菌增殖［49］。故考虑可以从调节脾胃的方向调整PD肠道菌群，改善PD伴便秘症状，进一步延缓帕金森病的进展。

近年来随着肠道菌群的研究，越来越多的医家开始从脾胃方向治疗PD。呙登俊等［50］采用人参归脾汤治疗气血亏虚型老年PD非运动症状，发现患者在胃肠道症状、睡眠障碍、情绪和认知等方面较治疗前均明显改善，而在感知觉障碍、泌尿系症状、记忆力等方面改善不明显。聂玉婷等［51］发现，健脾益气的中药黄芪对多巴胺能神经元具有保护作用。黄芪能够调整肠道菌群紊乱［52］，在治疗PD方面具有潜力。李金容等［53］认为，脑的充养依赖于脾胃所化生的水谷精微，故采用二白汤（生白术、白芍等）治疗PD伴便秘患者，较单纯用聚乙二醇4000散疗效更为明显，可增加PD患者排便次数，恢复正常排便，治疗组总有效率63.2%，证实了二白汤具有增强肠道蠕动、促进排便的作用，不良反应小。有实验表明，白术可以影响实验动物肠道微生物及酶的活性，从而调节胃肠道功能［54］；白芍可以降低肠道平滑肌张力，减少便秘［55］。肖利等［56］应用健脾益气的白术、茯苓、党参等合并小剂量美多芭治疗脾胃气虚、痰涎壅盛型PD，经治疗患者便秘症状好转，生活治疗有所提高。程云帆等［57］通过实验表明，健脾益气补血汤煎服联合聚乙二醇口服治疗PD伴便秘患者，总有效率93.3%，证明健脾益气补血法联合聚乙二醇口服治疗PD伴便秘症状比单纯口服聚乙二醇效果明显。

4 结语

目前临床对PD多行对症治疗。《中国帕金森病治疗指南》［58］中提出，对确诊PD的患者尽早进行治疗，可以延缓疾病进展。大量证据表明肠道菌群与神经系统疾病有密切的关系。中医以辨证论治和整体观念为核心，中药、针灸、推拿、拔罐改善PD的运动症状与非运动症状效果明显，且未发现不良反应，具有一定的优势和潜力。但是中医也存在以下不足之处：对PD的研究不够完善；对名老中医经验的继承和民间经验总结不够；与西医相比，中医临床试验较少，且对PD便秘的治疗不够重视；本病病程长，需要长期调整方药并坚持服药，若患者不坚持服药，可能会影响疗效。因此需要通过大量阅读古籍，总结经验，加大对名老中医和民间经验的整理与传承，并将经验应用于临床，加强临床研究与实践。

综上所述，可以考虑从中西医结合的角度出发，从脾胃方面调节肠道菌群失调，纠正肠道微生物紊乱，延缓PD进展。