老年缺血型脑卒中患者合并肌少症发病机制及治疗研究进展

2023-04-06 20:20马明星邢磊高静媛孙尧
华北理工大学学报(医学版) 2023年1期
关键词:肌少症老年人质量

马明星 邢磊 高静媛 孙尧

华北理工大学附属医院全科医学科 河北唐山 063000

有关数据统计显示,预计到2050年左右,我国老年人口数将达到有史以来峰值4.5亿,占总人口的34.9%,我国即将成为超老年型国家[1]。目前对于我国老龄化人口逐渐上升的现状,改善老年人的生活质量对于提升全民幸福指数有着重要意义。然而老年人的生活幸福指数常常受到各种急性、慢性疾病的困扰,这些疾病不仅影响老年人的心理健康,而且加剧了家庭、医院、国家的经济负担。因此关注老年人各种容易出现的疾病,从而制订有效的预防及干预措施,提升老年人的健康指数,是全科医学及老年病医学科研究的重点及热点,目前加强对衰老疾病的认识及相关研究已经迫在眉睫。老年缺血型脑卒中和肌少症是老年人常见病症。有研究表明老年缺血型脑卒中患者因伴有不同程度的神经功能缺损,合并肌少症的患病率明显高于普通人群[2];反之,肌少症患者的肌量减少会影响身体平衡,导致跌倒及脑卒中风险高。故本文就老年缺血型脑卒中合并肌少症的发病机制及治疗研究进展进行综述,为日后开展相关研究提供理论依据。

1 概念

脑卒中被我国多数老年人称为“中风”,即由向大脑运送血液的血管疾病引起的一种急性疾病,具有高发病率、高致残率、高复发率和高死亡率等特点,是世界上最重要的致死性疾病之一[3]。脑卒中主要分为缺血型脑卒中和出血型脑卒中两大类,其中缺血型脑卒中约占卒中患者总数的75%~85%[1]。缺血型脑卒中系由各种原因所致的局部血管运输出现障碍,最终导致所供血区域的脑组织出现缺血缺氧性病变坏死,进而产生临床上对应的神经功能损失表现。一项系统性回顾研究分析表明,2004年>85岁脑卒中患者缺血型卒中的发生率是>65岁人群的0.18倍,2007年升至0.19倍,2010年则已经上升至0.245倍[4],由此可见,我们对老年缺血型脑卒中应高度关注。

1989年肌少症被Rosenerg首次命名,又称“肌肉减少症”[5]。欧洲及亚洲肌少症工作组(Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS)、国际老年肌少症工作组先后公布了共识,将肌少症解释为:“随年龄增长进行性出现的全身肌肉质量减少、肌力下降或生理功能减退”[6]。有研究显示肌少症在≥65岁老年人中患病率为20%,而在≥80 岁人群中达50% ~ 60%[7]。肌少症在我国老年人群中具有高发病率的特点,成为威胁老年人生活质量的隐形杀手。

相关研究证实,缺血型脑卒中因病理生理机制的原因会导致老年人遗留不同的神经功能缺损的特点[8],根据发病时间我们将病程时间>3个月,常常遗留言语不清、吞咽功能障碍、肢体偏瘫、面瘫等不同程度后遗症的患者归为缺血型脑卒中后遗症期,研究显示缺血型脑卒中患者中肌少症的发生率可以达到47%[9]。虽然目前国内外关于急性缺血型脑卒中的研究机制及治疗方法的报道很多,但随着老龄化趋势加重,缺血型脑卒中后遗症患者越来越多,如何改善后遗症成为全科医学及老年病医学科研究的难点之一。且有研究显示缺血型脑卒中与肌少症两者之间互相影响,形成恶性循环[10]。但关于缺血型脑卒中遗留不同程度后遗症患者合并肌少症的研究鲜有报道,仍需大量的临床研究去证实。

2 评估标准

依据目前最新关于缺血型脑卒中诊断标准《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[11]:(1)急性起病;(2)局灶性神经功能缺损, 少数为全面神经功能缺损;(3)症状和体征持续数小时以上 (溶栓可参照适应证选择患者 );(4)脑CT(Computed Tomography)或 MRI(Magnetic Resonance Imaging)排除脑出血和其他病变;(5)脑 CT或 MRI有梗死病灶。按照第七版《神经病学》中关于缺血型脑卒中后遗症分期标准,诊断为急性缺血型脑卒中,且满足病程大于3个月。

AWGS的诊断标准中纳入的人群背景与我国人群类似,并涵盖了部分中国人群数据,中华老年医学杂志于2021年8月发表的中国老年人肌少症诊疗专家共识(2021)推荐使用2019年AWGS的诊断切点值为诊断标准:(1)肌肉质量:人体测量小腿围(cm),男性<34,女性<33。双能X线吸收法(dualenergy X-ray absorptiomentry,DXA):四肢骨骼肌质量(appendicular skeletal muscle mass,ASM)/身高(kg/m2),男性≤7.0、女性≤5.4。生物电阻抗测量分析(bioelectrical impedance analysis,BIA):ASM/身高(kg/m2),男性≤7.0、女性≤5.7。(2)肌肉力量:握力(kg),男性<28、女性<18。(3)躯体功能:步速<1.0m/s,5次坐起≥12s,简易体能状况量表(Short Physical Peformance Battery,SPPB)≤9分。满足(1)(2)或(1)(3)或(1)(2)(3),可诊断为肌少症[12]。

目前我们选取的关于肌少症与缺血型脑卒中的诊断标准适合亚洲人群,但是目前关于肌少症的报道显示,肌少症的患病率不仅与年龄相关,同时与种族、生活方式、生活环境密切相关[13]。欧洲、亚洲国际肌少症工作组、国际肌少症工作组在不同时间先后发布肌少症的诊断标准,三者之间各有不同侧重点[14],因此我们仍需大量数据研究,更新与完善肌少症的统一诊断标准,使其尽量消除不同区域间的差异,方便后续关于肌少症的研究,从而消除全球老年人因肌少症带来的痛苦,提升全球老年人的幸福指数。

3 发病机制

目前国内外关于缺血型脑卒中合并肌少症的发病机制尚不明确,大多数学者认为缺血型脑卒中合并肌少症是综合原因共同发挥作用的结果,如基因因素、饮食营养状况、失神经支配、炎症导致的细胞反应、过度使交感神经兴奋、因失用导致肌肉的萎缩等[15]。缺血型脑卒中合并肌少症会导致骨骼肌肉质量减少、日常生活能力减退、肌肉功能下降[16]。与年龄相关导致的肌少症这三个方面进展缓慢,但缺血型脑卒中合并肌少症的患者这三个方面减退的速度更快。有相关研究证实,在缺血型脑卒中发病后3个月以上的患者,发现其健侧腿与偏瘫侧腿都发生骨骼肌肉质量减少和脂肪占比增加[13,17]。在与年龄相关导致肌少症的研究显示[18],骨骼肌伴随着从快肌纤维到慢肌纤维的转变,而其在缺血型脑卒中合并肌少症的患者中,表现为由慢肌纤维到快肌纤维的转变,因此缺血型脑卒中合并肌少症之间存在一定的影响关系,我们也可推测一些慢性疾病,如骨质疏松、心力衰竭也类似于缺血型脑卒中合并肌少症的纤维变化类型,两者的发病机制存在相同之处。

3.1肌肉失用性萎缩 运动量及强度的减少是肌肉萎缩的重要发病基础之一[19]。有相关研究表明,连续卧床10d会导致肌肉蛋白质含量降低减少3/10,腿部肌肉质量减少3/50,肌肉力量下降4/25[20]。而缺血型脑卒中患者常常因输送脑部组织的血管发生病变障碍,进而影响相应脑组织及神经组织的功能,所以会引发老人在发生此疾病时出现各种不同程度的四肢运功功能障碍,如偏瘫。由于肢体偏瘫,相应支配肌肉组织运动的神经出现失用性萎缩,进而使四肢肌肉的蛋白质含量减少及肌肉含量减少,甚至脂肪增加。有研究统计[21],因中风导致的活动时间低于40min,运动强度也低于中风前。由此导致肌肉含量、肌肉功能不同程度的下降,进一步加剧肌少症的发病进程,形成不可逆转的恶化趋势。

3.2营养不足 肌肉成分中约20%为蛋白质,影响蛋白质合成的原因也有很多,例如胃肠道的疾病导致吸收过少、因饮食不均衡导致营养不均衡、肝脏疾病导致肝脏不能合成等,从而影响肌肉质量,增加肌少症的患病率。缺血型脑卒中患者病程3个月以上,即处于后遗症期的患者,常遗留不同程度的一侧肢体功能障碍,从而必须依靠陪护家属才能摄入食物;同时24.3%~52.6%的后遗症期患者伴随吞咽障碍[22],以上情况与未发生缺血型脑卒中的老年人相比,大大增加了摄入过少甚至营养不足的风险,进而也会影响蛋白质的合成。然而除了以上因素外,后遗症患者如遗留精神认知障碍、不能自主摄入食物等问题,均可导致蛋白质的合成减少,从而促进肌少症的发生。

3.3失神经支配 一般情况下,肌肉活动导致运动单位不断发生失神经支配、轴索生长、重新支配,不断重复进行[23]。缺血型脑卒中发生后,高级神经元出现功能障碍,即失去了对下行神经元的抑制功能,并且也使得皮质脊髓束不断缺乏营养供应,导致突触减少和运动神经变性,打乱了原来存在的重复过程,进一步加速了失神经支配现象。中风出现后的一段时间内运动单位数目减少了,在中风发生后的更长一段时间内,运动单位数目的下降逐渐发生[24-25],是其促进发生肌肉肌少症的重要原因之一。有研究显示,中风合并肌少症的人群中出现运动神经元的缺失及肌肉质量的减少的情况是中风未合并肌少症人群出现上述情况的4倍[26]。

3.4交感过度激活和炎症反应 有文献报道,患者发生缺血型脑卒中时会中断控制应激、疼痛、敏感、情绪控制、自主神经等神经节,从而导致局部和周身的交感神经系统激活,出现糖皮质激素增加,下丘脑-垂体-肾上腺通路激活,交感神经过度兴奋会压迫免疫功能的发挥、促进炎症反应和激活分解状态[27-28]。随着年龄的不断增长,老年人会产生慢性低水平炎症反应状态(chronic low-grade inflammatory profile,CLIP)[15],我们对此研究较少,可能由于老年人活动量减少导致的脂肪蓄积、慢性疾病发生率提高、免疫应激反应等综合因素所致。且中风患者由于遗留不同神经功能缺损及脑组织变形坏死,导致体内发生可持续3个月的外周炎症反应。慢性炎症会影响肌肉蛋白质的合成,降低肌肉质量与肌肉功能[29]。有研究报道炎症相关因子-C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子(Thmor necrosis factor-a,TNF)等升高均和肌少症相关[30],从而说明炎症因子可以加速肌肉质量及组织功能的下降,从而促进肌少症的发生。而缺血型脑卒中在老年人群中发病率高,作为老年人群,不仅仅伴有慢性疾病,还合并各种感染、精神因素、痛感等各种因素共同作用激活老年人体内的炎症反应状态,引起肌肉蛋白质合成的减少,加剧肌少症的患病机会。

3.5相关激素的影响 性激素、胰岛素等不同激素都参与缺血型脑卒中合并肌少症的发生进程[31]。缺血型脑卒中的发生作为一种应激因素作用于下丘脑,不仅激活下丘脑-垂体-肾上腺通路,同时激活下丘脑-垂体通路支配的所有靶器官,导致雄激素、雌激素、胰岛素、糖皮质激素出现过多的现象。有研究证实,雄性激素随着年龄的增长,每年下降约1%[32],对于老年男性缺血型脑卒中患者发生肌少症有着重要的作用。目前雌激素对于缺血型脑卒中合并肌少症发生机制很少,有研究指出,雌激素可能会降低肌肉强度,在肌少症发生机制中的作用不是很重要[33]。此外也有实验表明,老化的肌肉细胞在接受胰岛素后,会导致肌肉蛋白质的合成减少,会使肌肉质量进一步减少,从而导致缺血型脑卒中合并肌少症的发生[34]。从生理学角度来讲,糖皮质激素一方面抑制小肠对钙离子的吸收,增加尿液中钙离子的排泄;另一方面,糖皮质激素可以负反馈作用于促性腺激素进而抑制雄激素的合成,从而降低肌肉质量、肌肉力量及骨量[35],同时引起缺血型脑卒中患者发生肌少症及骨质疏松。

3.6肌肉细胞的损伤 有研究指出,缺血型脑卒中合并肌少症发生的基本机制是随着年龄的增长,肌肉细胞损伤的数量明显。缺血型脑卒中患者大脑不同区域因缺血或缺氧出现神经节的中断,使其支配的肌肉细胞损伤,导致Ⅱ型肌纤维的数量减少[15],缺血型脑卒中合并肌少症是增龄性疾病,而随着年龄的不断增加,炎症状态、生长因子的数量减少以及完全制动等可触发半胱氨酸蛋白酶依赖或非依赖的肌肉细胞凋亡信号通路[36]。

4 治疗研究进展

相关文献指出,营养和运动是缺血型脑卒中合并肌少症最主要的干预措施,也可以认为是老年缺血型脑卒中合并肌少症最简单的治疗措施[14],目前关于药物的临床应用尚且缺少大样本临床试验以论证其安全性和有效性。

4.1营养治疗 保证营养以保持骨骼肌肉呈现年轻化状态的关键。在饮食方面多侧重于高蛋白食物对老年缺血型脑卒中合并肌少症的预防有重要作用。有研究提出[37]促进肌肉蛋白质合成最重要的物质是亮氨基酸,根据我国最新的《中国老年患者营养支持治疗专家共识一肌少症的营养支持》推荐,高生物价的优质蛋白至少占1/2,补充富含亮氨酸的口服氨基酸营养补充剂适当补充蛋白质合成原料,以便使肌肉质量不断增加。同时研究表明,补充氨基酸的同时联合抗阻运动对治疗缺血型脑卒中合并肌少症有协同作用[38]。此外,肢体瘫痪的老年人因为缺乏外出,导致阳光照射不足,从而缺乏维生素D。维生素D对防治骨质疏松、维护肌肉健康起重要作用[39],目前关于维生素D具体怎么影响肌肉健康的相关研究不太明确。

4.2运动干预 运动是治疗缺血型脑卒中合并肌少症公认的好方法[19]。运动可通过改善以上体内不良反应状态及途径,从而产生对骨骼肌的影响[40]。对于因肢体运动障碍而发生肌少症患者,目前医院常规化的治疗方案包括针灸、中频电刺激等物理疗法,具体作用机制和应用条件目前还研究较少。

4.3药物治疗 对缺血型脑卒中合并肌少症的药物治疗方面研究比较有限,研究发现低剂量的睾酮可增加肌肉质量,减少脂肪重量,而高剂量的睾酮对肌肉的作用还需要进一步的研究证实[41]。由此可见,运动和营养的结合管理对于降低缺血型脑卒中合并肌少症的发病率具有明显的效果。

综上所述,缺血型脑卒中患者合并肌少症会加剧神经功能损伤严重程度,也是缺血型脑卒中患者神经功能损伤恢复程度的预测因素。两者都是发病率高的老年性疾病,显著影响老年人的健康和生活质量。但目前在亚洲,关于缺血型脑卒中合并肌少症的研究尚处于初步探索阶段,相关研究数据及临床经验有限,甚至我国很多临床医师对于缺血型脑卒中合并肌少症的认识都比较陌生,因此我们必须把如何干预及预防老年缺血型脑卒中合并肌少症的发生提上日程。未来仍需进一步研究和实践,重视两者发生的流行病学、发生机制、治疗方法,不仅提升全民幸福指数,而且对于老年性疾病的认识提供不同的治疗思路,以便更好的诊治老年慢性疾病,也为优化缺血型脑卒中康复、节省医疗资源提供数据支持。

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