超声心动图在评估川崎病冠状动脉病变中的研究现状

王 永,彭 茜,2△

(1.电子科技大学医学院,四川 成都 611731;2.四川省医学科学院·四川省人民医院儿科,四川 成都 610072)

川崎病(kawasaki disease，KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种病因不明以冠状动脉损害为主要并发症的小儿自限性血管炎。冠状动脉损害可导致严重的心血管并发症，研究表明在全世界范围内KD已成为儿童获得性心脏病的首要病因[1～5]。KD诊断依赖典型临床表现、实验室及影像学检查，但均无特异性。在缺乏典型临床表现时超声心动图检查是确诊KD重要依据[2]。评估冠状动脉病变(coronary artery lesion，CAL)严重程度在KD治疗方案的选择、随访方案的制定、心血管事件风险的评估中有着重要作用。目前KD并发CAL诊断和随访常用检查方法包括心电图、超声心动图、冠状动脉造影、CT血管造影(CTA)等[1,2]，但心电图缺乏特异性改变；冠状动脉造影和CTA因其有创性、放射性、操作的复杂性及费用贵等导致应用率偏低。超声心动图因其无创、无放射、重复性好、价格便宜等优点，以及诊断和评估CAL的敏感性和特异度高，是目前KD诊断和随访中的首选检查[6～10]。国内外多个KD诊治指南/专家共识[1,2,6,11～13]指出超声心动图在KD诊断和随访中的重要作用。

1 冠状动脉内径值评估KD冠状动脉病变

超声心动图测量冠状动脉内径值操作便捷，临床广泛应用。1984年日本厚生劳动省[14,15]最早使用冠状动脉内径值评估CAL，即：5岁以下儿童冠状动脉内径>3 mm，5岁以上儿童冠状动脉>4 mm，或者冠状动脉内径某一节段的内径超过相邻节段内径的1.5倍以上，或者管壁明显不规则增厚。1988年金虹等[16]的研究发现冠状动脉内径与年龄、体表面积成正相关，报道了年龄组正常儿童冠状动脉内径值参考范围，即：～3岁<2.5 mm，～9岁<3 mm，～14岁<3.5 mm。我国第8版诸福棠《实用儿科学》[17]采用了年龄组正常儿童冠状动脉参考值范围，指出冠状动脉瘤(coronary artery aneurysm，CAA)是冠状动脉内径>3 mm、形状不规则且局部内径大于附近内径的1.5倍，并对CAL进行分度，即①正常(0度):冠状动脉无扩张；②轻度(I度)：瘤样扩张明显而局限，内径<4 mm；③中度(II度)：可为单发、多发或广泛性，内径4～7 mm；④重度(III度)：巨瘤内径≥8 mm，多为广泛性，累及1支以上。2004年美国心脏协会(the American Heart Association，AHA)指南[8]根据冠状动脉内径值对CAL进行分级，即：小型CAA(冠状动脉内径<5 mm)、中型CAA(冠状动脉内径5～8 mm)、巨大CAA(冠状动脉内径>8 mm)。2013年日本循环协会(Japanese Circulation Society，JCS)指南[18]评估CAL的标准：扩张或小型CAA(冠状动脉内径≤4 mm；≥5岁的儿童冠状动脉扩张处小于相邻节段内径的1.5倍)、中型CAA(冠状动脉内径>4 mm；≥5岁的儿童冠状动脉扩张处是相邻节段内径的1.5倍)、巨大CAA(冠状动脉内径>8 mm；≥5岁的儿童冠状动脉扩张处大于相邻节段内径的4倍)。冠状动脉内径值能直观反映病变及程度，测量方法简便，但均未考虑生长发育和个体差异对冠状动脉内径的影响，多项研究[15,19～22]报道，冠状动脉内径值标准评估CAL可能导致漏诊或误诊，低估CAL的发生率。综上，按年龄组冠状动脉内径值标准评估CAL，忽视了儿童生长发育的连续性特点和冠状动脉内径受身高、体重、体表面积(body surface area，BSA)、遗传、环境等因素影响以及未明确冠状动脉分支病变，采用内径值标准评估CAL存在不足，容易造成偏倚导致漏诊。

2 Z值评估KD冠状动脉病变

为避免冠状动脉内径值评估CAL的局限性，准确评估KD患儿CAL，从1998年de Zorci等[15]对经BSA标准化冠状动脉Z值的研究开始，Z值回归方程的相关研究与日俱增，从不同年龄、不同种族、不同地区正常儿童人群中建立了从简单的线性回归方程到复杂的非线性回归方程。

2.1 线性模型美国学者de Zorzi等[15]率先提出Z值评估CAL，发现经BSA标准化Z值在日本厚生省标准判定正常的KD患者中有27%存在冠状动脉异常。Kurotobi等[19]、Tan等[23]先后将冠状动脉与性别、年龄、身高、体重、BSA进行统计分析，发现与BSA存在线性正相关，并建立了经BSA标准化的Z值回归方程和冠状动脉正常参考值。2004年AHA科学声明[8]推荐使用Z值评估CAL，标准为：①冠状动脉扩张：2.5≤Z值<4；②冠状动脉瘤：Z值≥4的冠状动脉局灶性或弥漫性扩张。多个研究[19,22]发现已建立的线性回归模型存在异方差性仍可引起偏倚。为消除异方差的影响，各国学者开始应用不同方法研究正常儿童超声心动图得到各自拟合度高的Z值回归模型及方程。

2.2 指数法既往多项研究分别基于研究者所在地区正常儿童冠状动脉内径以指数模型建立了Z值回归方程[24～28]。McCrindle等[24]的研究将Z值应用于评估CAL，强调冠状动脉的动态变化应警惕CAL，同时分析了KD冠状动脉受累的独立危险因素。Olivieri等[25]的研究证实Z值符合正态分布，提出Z值超过正常值两个标准差提示冠状动脉异常。郑淋等[26]的研究各年龄组例数少且均来自于研究者所在地区，我国国土辽阔，民族多，其正常参考值范围代表性有待进一步验证。Lin等[27]依据6岁以下儿童数据建立了左冠状动脉(left coronary artery，LCA)、右冠状动脉(right coronary artery，RCA)的Z值回归方程，缺乏大龄儿童数据，若应用于6岁以上儿童存在局限性。范舒旻等[28]的研究为目前国内冠状动脉Z值回归方程的多中心前瞻性研究，回归分析显示指数模型拟合度最佳且符合正态分布，建立了Z值回归方程和正常值范围，截止目前无相关的应用研究报道。

2.3 平方根法2011年Dallaire等[29]、2021年杨艳章等[30]基于本地区数据以平方根模型构建了Z值回归方程。Dallaire等[29]依据1036名健康儿童超声心动图结果构建了线性、指数、对数、幂、平方根回归模型，分析发现平方根模型相关系数最高，而当BSA<0.3m2时，指数模型相关系数最高，建立了不同BSA健康儿童的冠状动脉Z值计算方法。我国2020年《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议》[6]推荐使用此公式计算冠状动脉Z值评估CAL。杨艳章等[30]的研究发现指数模型和平方根模型的Z值符合正态分布，认为平方根模型相关系数值最高、不需变量转换是最佳回归模型。

2.4 幂法既往对正常健康儿童心脏超声结果进行研究[31，32]，采用幂法、平方根法等多种方法进行回归分析，发现幂法相关系数最高且符合正态分布，以幂法构建了Z值回归方程及参考值范围。我国地域辽阔、人口众多，不同民族，不同地理环境的儿童生长发育不同，上述研究均是根据不同地区的健康儿童数据建立且尚无相关应用研究报道。

2.5 Lambda-Mu-Sigma(LMS)法2016年Kobayashi等[33]对多中心3851名正常儿童超声心动图结果进行分析，指出冠状动脉内径在不同性别儿童间存在差异，发现回归模型中LMS模型相关系数最高且符合正态分布，建立了不同性别儿童经BSA标准化的Z值回归方程及Z值计算器。我国2020年《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议》[6]同样推荐使用此公式计算冠状动脉Z值评估CAL。

目前超声心动图Z值评估CAL的作用得到了专家学者的肯定，诊断标准也不断更新。2004年AHA提出冠状动脉病变诊断标准之后，2008年Tremoulet等[34]进一步提出：2.5≤Z≤4.0为冠状动脉扩张，冠状动脉局限性或弥漫性Z≥4.0为CAA的标准。2010年Manlhiot等[22]根据1984年日本厚生劳动省诊断标准和2004年AHA标准对比研究，进一步提出了Z值界定KD的CAL，即：小CAA：2.5≤Z≤5，大CAA：5≤Z<10，巨大CAA：Z≥10。2017年AHA科学声明[2]进一步细化CAL评估标准：①无受累：Z值<2；②仅扩张：2

多项研究[20,39]发现冠状动脉Z值诊断CAL作用的准确性优于内径值标准。目前，国内外KD诊治指南/专家共识均推荐使用Z值评估KD冠状动脉病变，推动了KD的诊断、治疗和长期随访管理。有研究[35～38]发现不同冠状动脉Z值回归模型得到的Z值不同，不同的Z值将影响冠状动脉病变的诊断和分级，最终影响治疗方案的选择和长期随访。

3 冠状动脉内径/主动脉根部内径比值评估KD的CAL

有学者对冠状动脉内径/主动脉根部内径比值评估CAL的研究发现，无生长发育指标情况下，可借助比值评估冠状动脉扩张。1988年金虹等[16]研究发现冠状动脉内径/主动脉根部内径比值与年龄、BSA无关，正常LCA或RCA内径/主动脉根部内径(AO)值≤0.18，如比值≥0.3时需考虑CAA形成。2003年Tan等[23]的研究发现冠状动脉/主动脉根部内径正常值范围小(LCA/AO 0.09～0.21，RCA/AO 0.09～0.20)，与性别、年龄、体重、身高、BSA无关，可迅速评估冠状动脉扩张。国内多项研究[39,40]证实比值诊断CAL能提高检出率。2015年张玉奇等[32]的研究建立了冠状动脉内径/主动脉根部内径的正常参考值，若RCA/AO>0.18，LCA/AO>0.21为冠状动脉扩张，强调要注意主动脉根部扩张的影响。2019年Na等[41]研究发现LCA/AO>0.2评估LCA扩张的灵敏度及特异度较高，而LAD/AO>0.16评估前降支扩张的特异度高而灵敏度低，不适合单独应用。综上，冠状动脉内径/主动脉根部比值在缺乏身高、体重、BSA时是评估CAL的快速有效方法，但应重视主动脉扩张的影响，已报道的比值标准存在差异，对比值的作用仍未达成共识。

4 小结及展望

KD预后取决于是否合并心血管并发症及其严重程度，评估KD患儿CAL对疾病诊治和随访意义重大。超声心动图在KD早期诊断、长期随访的作用已得到充分肯定。目前冠状动脉内径值评估CAL仍应用于临床实践，但因其忽视了儿童生长发育的影响和冠状动脉动脉分支的病变情况，而逐渐被Z值所取代。比值简便易行，有研究已证实其检出率优于冠状动脉内径值标准，但诊断标准未达成共识且未明确冠状动脉分支标准，需要进一步开展大样本研究比值的作用及各种疾病引起的主动脉扩张对比值的影响。各指南/共识均推荐Z值评估CAL，但使用不同Z值回归方程获得的Z值有所不同将影响诊断、治疗及随访。因此，找到或建立适合本地区评估CAL的Z值回归方程和正常值范围，充分发挥Z值评估CAL的作用，有利于提升KD诊治和长期随访管理能力。