三阴性乳腺癌临床治疗进展

李林容，李 炎，孙 强

中国医学科学院北京协和医院乳腺外科，北京 100730

据国际癌症研究所统计[1]，2020年乳腺癌全球新发病例约230万，为诊断数量最多的肿瘤类型，其中死亡病例约68万，在全球导致死亡的癌症类型中居第五位。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是指免疫组化染色中雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)表达均<1%，且无人类表皮生长因子受体2(human epidermal growthfactor receptor 2, HER2)过表达或基因扩增的乳腺癌亚型[2-3]，约占所有乳腺癌类型的10%～17%。TNBC是乳腺癌治疗中最棘手的一种，具有发病年龄早、异质性高、恶性程度高、预后差等特点[4]，文献报道其3年复发率达19%[5]，复发后中位生存期仅12个月[6]。TNBC对化疗反应较好，但新辅助化疗后有肿瘤残留(residual disease, RD)的TNBC患者3年总生存率仅为68%[6]。TNBC具有明显异质性，基因测序数据显示[7]，16.0%的TNBC患者存在至少1种致病或可能致病的胚系突变，包括7.4%的BRCA1突变，2.8%的RAD51D突变和2.2%的BRCA2突变，这与肿瘤的早发和同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency, HRD)有关，可能使得TNBC对多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polyme-rase, PARP)抑制剂更为敏感。

随着乳腺癌发生、复发、转移机制等方面的研究不断深入，手术、放疗等局部治疗以及化疗、靶向治疗、免疫治疗等系统治疗方面的进展，TNBC患者的预后显著改善。本文选取近年来TNBC治疗的临床研究成果进行回顾，以期为临床诊疗提供借鉴。

1 手术

由于TNBC不表达ER、PR和HER-2，内分泌治疗和HER-2靶向治疗的失能使得局部治疗尤为重要。手术是所有早期TNBC局部治疗的必要手段。早期TNBC手术涉及患侧乳腺和区域淋巴结的处理。能否保乳需权衡指征，并结合患者意愿及卫生经济学条件综合考虑[8]。有研究报道，接受保乳手术和术后全乳放疗的T1-2N0期TNBC患者5年无局部区域复发生存率(loco-regional recurrence-free survival, LRRFS)和无远处转移生存率(distant metastasis-free survival, DMFS)均为87%，与全乳切除患者相当[9]。此外，少数回顾性研究显示[10]，保乳手术较全乳切除手术(联合或不联合术后放疗)可提高T1-2N0M0期TNBC患者5年总生存期(overall survival, OS)(HR=0.717，95% CI: 0.639～0.803,P<0.001)，但二者的5年乳腺癌特异性死亡率相当(HR=0.930，95% CI: 0.781～1.108,P=0.418)[11]。目前，保乳手术为早期乳腺癌手术的主要趋势，但应以肿瘤完整切除为前提，严格结合适应证选择安全的手术方式[8]。当保乳手术不能获得足够的安全边距时应行全乳切除手术。

为恢复外形，改善术后心理状态和生活质量，所有接受全乳切除手术的患者均可选择乳房重建[12]。重建手段主要包括植入物重建、自体组织重建和植入物联合自体组织重建等[13]。对于需要放疗的患者而言，术后即刻乳房重建仍存在争议；而对于新辅助治疗后的患者而言，接受保留乳房皮肤或乳头的乳腺切除与即刻乳房再造相比未增加肿瘤复发、转移风险[14]。然而，我国乳腺癌术后乳房重建率较低(4.5%～11%)，仍具有较大推广空间。此外，尽管接受乳房重建，全乳切除手术患者较保乳手术患者的乳房满意度和生活质量仍相对较低[15-16]。

在区域淋巴结处理方面，早期乳腺癌前哨淋巴结活检和有条件的豁免腋窝淋巴结清扫逐渐成为主要趋势[17]。根据ACOSOG-Z0011标准，对T1-2期有≤2个前哨淋巴结阳性的乳腺癌患者豁免腋窝淋巴结清扫可显著减少上肢淋巴水肿及活动度降低发生率，且不影响远期预后[18-19]，此标准被证明同样适用于TNBC患者[20]。

2 放疗

为提高放疗疗效、缩短治疗时间并减少不良反应，近几年的研究主要聚焦在区域淋巴结照射、术中放疗、大分割放疗、加速局部乳房放疗(accelerated partial breast irradiation, APBI)等方面。有文献报道，全乳切除术后放疗可提高pT3N0M0期TNBC患者5年生存率(74.3% 比62.6%,P<0.001)[21]。上海交通大学医学院附属瑞金医院发起的一项前瞻性临床研究表明，在接受保乳手术和系统治疗的T1-2N1期乳腺癌患者中，全乳放射治疗(whole breast irradiation, WBI)附加锁骨上或内乳照射无法降低5年局部区域复发(P锁骨上=0.28,P内乳=0.19)[22]。此外，一项采用术中放疗代替WBIⅢ期等效性临床试验取得阴性结果。虽不影响长期OS，但术中放疗较WBI会增加早期乳腺癌患者的同侧复发风险(ipsilateral breast tumor recurrence, IBTR)[23]。丹麦一项临床研究结果显示[24]，大分割放疗(40戈瑞15次分割)与标准分割放疗(50戈瑞25次分割)的疗效相当，且前者不增加乳房硬结等不良反应发生率，放疗时间明显缩短。此外，与WBI相比，APBI可将更大剂量的辐射传递至癌变局部，且显著缩短总治疗时间。一项多中心研究证实，对于保乳术后导管原位癌或浸润癌患者，APBI(38.5戈瑞10次分割，2次/d，共5～8 d)可将8年IBTR降至与WBI(42.5戈瑞16次分割，1次/d，共21 d；或50戈瑞25次分割，1次/d，共35 d)相同水平[25]。以上研究对象为所有乳腺癌患者，而单独针对TNBC的放疗研究有限，仍需更多前瞻性研究为TNBC的精细化放疗模式提供依据。

3 化疗

在传统化疗领域，以蒽环和紫衫类为基础的标准化疗方案贯穿TNBC新辅助化疗、辅助治疗和晚期解救治疗。现有研究分别在不同治疗阶段对化疗模式和用药组合进行了积极探索。卡培他滨强化辅助化疗已逐渐成为乳腺癌尤其是TNBC的普遍治疗策略。先前CREATE-X研究已经证实，接受新辅助化疗后有肿瘤残留的HER2阴性乳腺癌患者术后辅助6或8周期卡培他滨单药强化治疗可进一步提高生存率。其中，TNBC亚组(占比32.2%)报道了69.8%的5年无病生存率(disease-free survival, DFS)和78.8%的总生存率[26]。中国乳腺癌临床研究协作组2020年的研究结果显示，在TNBC术后标准化疗方案中加入卡培他滨联合治疗可显著提高患者5年DFS(86.3%比80.4%,HR=0.66,95% CI:0.44～0.99,P=0.044)[27]。中山大学附属肿瘤医院领衔的SYSUCC-001研究最早采取节拍化疗模式进行卡培他滨辅助治疗[28]，1年低剂量卡培他滨(650 mg/m2, 2次/d)辅助标准化疗方案可显著提高早期TNBC患者的5年DFS(82.8% 比 73.0%,HR=0.64,95% CI:0.42～0.95,P=0.03)。此外，FinXX研究最新公布的15年随访结果显示，早期高危乳腺癌患者术后辅助卡培他滨治疗(3周期多西他赛+卡培他滨，续贯3周期环磷酰胺+表柔比星+卡培他滨)较不辅助卡培他滨治疗(3周期多西他赛，续贯3周期环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶)可显著提高15年OS(HR=0.81，95% CI：0.66～0.99，P=0.037)。探索性亚组分析(n=202)结果显示，其OS获益在TNBC亚组更为显著(HR=0.59,95% CI: 0.36～0.97,P=0.033)[29]。先前一项纳入7项临床试验共3151例早期TNBC患者的荟萃分析也得出了相同结论[30]。

近年来，多项研究结果已奠定密集化疗，尤其是剂量密集表柔比星、紫杉醇和环磷酰胺联合方案(iddEPC)作为高危乳腺癌标准化疗方案的地位[31-32]。然而，GeparOcto的Ⅲ期临床试验中位随访47.0个月结果显示，在接受新辅助化疗的TNBC亚组中，iddEPC较周疗紫杉醇联合多柔比星和卡铂(PMCb)对患者4年无浸润性疾病生存率(invasive disease-free survival,IDFS)(73.7% 比 80.3%)或总生存率(82.9% 比 88.3%)的影响均无显著差异[33]。

既往研究发现，在TNBC新辅助化疗中加入铂类可提高疗效。荟萃分析显示，铂类强化新辅助化疗可显著提高TNBC患者的病理完全缓解(pathological complete response, pCR)率(49.1%比35.9%,OR=1.87, 95% CI: 1.23～2.86,P=0.003)，且血液系统不良反应发生率未见明显升高[34]。此外，由广东省人民医院牵头的NeoCART Ⅱ期临床试验结果表明，多西他赛联合卡铂免除蒽环的新辅助化疗方案可提高疗效，且不增加严重不良反应(serious adverse event, SAE)发生率[35]，6周期多西他赛联合卡铂(DCb)较标准4周期表柔比星+环磷酰胺序贯4周期多西他赛的治疗方案(EC-D)能显著提高2～3期TNBC患者pCR率(61.4%比38.6%,OR=2.52, 95% CI: 2.4～43.1;P=0.004)，此结果仍需Ⅲ期临床试验的进一步证实。尽管铂类药物在新辅助化疗领域表现突出，对于TNBC来说，在蒽环和紫杉类为基础的辅助化疗方案中添加铂类药物进行治疗仍存在一定的争议。复旦大学附属肿瘤医院牵头的PATTERN临床研究首次证实含铂方案在TNBC术后辅助化疗中的价值。6周期紫杉醇联合卡铂(PCb)与3周期表柔比星+环磷酰胺+氟尿嘧啶序贯3周期多西他赛(CEF-T)的治疗方案相比，5年DFS显著提高(86.5%比80.3%,HR=0.65, 95% CI:0.44～0.96,P=0.03)[36]。但ECOG-ACRIN EA1131 Ⅲ期临床试验结果显示，新辅助化疗后有肿瘤残留的TNBC患者术后应用顺铂或卡铂辅助化疗较卡培他滨不增加3年IDFS(42.0%比49.4%,HR=1.06, 95% CI: 0.62～1.81)，且增加3/4级不良反应(adverse event, AE)发生率(26%比15%)[37]。由于低条件检验效能(6%)，该研究于2021年3月被数据与安全监测委员会建议终止。

在解救治疗方面，微管抑制剂艾立布林(halaven)和我国自主研发的优替德隆(utidelone)已分别于2019年7月和2021年3月获得国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市，为复发转移性晚期乳腺癌患者提供了更多化疗选择[38-39]。

4 靶向治疗

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC)奥拉帕利(olaparib)和戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan, SG)在靶向治疗方面展现出良好的安全性和有效性。2018年1月，基于OlympiAD研究结果，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准PARP抑制剂奥拉帕利片剂用于治疗携带致病或可能致病BRCA1/2胚系突变(gBRCAm)、HER2阴性转移性乳腺癌，填补了TNBC靶向和精准治疗的空白。OlympiAD研究报道的中位无进展生存期(progression free survival, PFS)在奥拉帕利组和标准化疗组分别为7.0个月和4.2个月(HR=0.58,95% CI: 0.43～0.80,P=0.001)[40]，且奥拉帕利组的副反应可控[41]。相似设计的OlympiA研究是第一个评估奥拉帕利对比安慰剂用于早期乳腺癌辅助治疗的Ⅲ期临床研究，其中位随访2.5年结果显示，奥拉帕利组较安慰剂组3年IDFS显著提高(85.9% 比 77.1%,HR=0.58, 95% CI:0.41～0.82,P<0.001)[42]。扩展实验证实，HRD为奥拉帕利治疗获益的潜在标志物[43]。然而，NMPA目前仅批准奥拉帕利用于既往经过二线及以上化疗的携带gBRCAm的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌等的治疗，其TNBC适应证尚未获批。

SG是一种靶向TROP-2的新型ADC。基于IMMU-132-01 Ⅲ期临床试验结果[44]，FDA于2020年4月加速审批SG用于转移性TNBC三线及以上治疗。SG的客观反应率(objective response rate, ORR)为33.3%，中位缓解持续时间为7.7个月。ASCENT Ⅲ期临床试验显示[45]，相较于单药化疗，SG能显著改善除脑转移外的复发转移性TNBC患者中位PFS(5.6个月比1.7个月,HR=0.41, 95% CI: 0.32～0.52,P<0.001)，并报告了良好的安全性数据[45]，于2021年4月被FDA批准用于不可切除局部晚期或转移性TNBC三线及以上治疗(先前一次治疗需针对转移)。此外，基于中国人群的EVER-132-001 Ⅱb期临床研究与之前的研究结果类似，ORR为38.8%，安全性数据良好。目前该药上市申请已进入NMPA审批程序。该药未来或将为复发转移性TNBC患者提供新的解救治疗方案。

此外，在携带致病或可能致病gBRCAm的局部晚期或转移性TNBC患者中，国产PARP抑制剂帕米帕利的Ⅱ期临床试验结果报道了38.2%的ORR和良好的安全性数据，或将成为TNBC靶向治疗新选择[46]。

5 免疫治疗

程序性死亡[蛋白]配体1(programmed death ligand 1, PD-L1)抑制剂阿替利珠单抗(atezolizumab)是首个被证实在TNBC一线治疗中有生存获益的免疫治疗药物。IMpassion130研究结果显示，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇用于一线治疗，可显著提高局部晚期或转移性TNBC患者的中位PFS至7.2个月(HR=0.80，95% CI:0.69～0.92,P=0.002)[47]，因此成为首个获FDA加速批准的TNBC免疫治疗方案。虽然IMpassion130研究的另一主要终点OS在意向性治疗(intention-to-treat, ITT)人群中未观察到显著差异，但在PD-L1阳性人群中仍有潜在获益[48]。然而，在使用溶剂型紫杉醇的IMpassion131研究中，主要终点PFS和OS在ITT和PD-L1阳性人群中均为阴性结果[49]。此外，在NeoTRIPaPDL1研究中，新辅助阿替利珠单抗联合卡铂+白蛋白结合型紫杉醇用于早期高危和局部晚期TNBC患者，虽然达到了5年无事件生存期(event-free survival, EFS)的主要研究终点，但并未显著提高ITT人群和PD-L1阳性人群的pCR率。基于以上研究结果，阿替利珠单抗用于治疗早期或局部晚期TNBC的临床获益及其更多联合用药选择仍需进一步讨论。

截至目前，作为程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1, PD-1)受体的人源化IgG4单克隆抗体，帕博利珠单抗(pembrolizumab)是唯一获FDA批准用于TNBC的免疫检查点抑制剂，也是唯一获FDA批准用于早期TNBC治疗的靶向药物。基于KEYNOTE-355的临床试验结果，FDA于2020年11月批准帕博利珠单抗联合化疗用于治疗肿瘤表达PD-L1联合阳性评分(combined positive score, CPS)≥10的局部复发或转移性TNBC患者，该试验的主要研究终点包括PFS和OS。亚洲人群的早期研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组的PFS为11.7个月，CPS越高则疗效越好，且未增加SAE发生率[51]。2021年欧洲肿瘤内科学会年会报告了KEYNOTE-355研究的最终结果[52]，中位随访44.1个月，帕博利珠单抗联合化疗可显著延长PD-L1阳性(CPS≥10)TNBC患者的中位PFS至9.7个月(HR=0.65, 95% CI:0.49～0.86,P=0.0012)和中位OS至23.0个月(HR=0.73,95% CI:0.55～0.95,P=0.0093)，这意味着该研究已达到双主要终点获益。值得注意的是，该研究对于CPS≥1或CPS>0的人群则未达预设终点[52]。在晚期一线治疗获益的同时，帕博利珠单抗联合化疗继续挑战早期TNBC新辅助化疗，并获阳性结果。KEYNOTE-522研究共入组1174例早期TNBC患者，主要研究终点包括EFS和pCR，帕博利珠单抗联合新辅助化疗与新辅助化疗相比，可显著提高早期TNBC患者pCR率(64.8%比51.2%,P<0.001)[53]，且36个月无事件生存率显著提高(84.5% 比 76.8%,HR=0.63, 95% CI:0.48～0.82,P<0.001)[54]，基于此结果FDA于2021年7月批准帕博利珠单抗联合新辅助化疗和术后辅助单药维持治疗用于早期高危TNBC患者。NMPA目前批准的帕博利珠单抗适应证仅包括不可切除或转移性黑色素瘤、局部晚期或转移性非小细胞肺癌等，其用于TNBC治疗尚未获批。

6 小结与展望

经过多年探索，TNBC的治疗方法已涉及手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等方面。手术方面，涉及患侧乳腺和区域淋巴结的处理，是所有早期TNBC治疗的基石，而乳房重建的推广将进一步改善乳腺癌患者术后心理状态和生活质量。放疗方面，单独针对TNBC的放疗研究结果有限，局部精细化放疗模式仍需不断探索。化疗方面，在以蒽环和紫衫类为主的标准化疗方案的基础上，剂量密集的iddEPC方案和卡培他滨强化辅助化疗逐渐成为高危TNBC的主流化疗策略。靶向治疗方面，PARP抑制剂奥拉帕利填补了TNBC精准治疗的空白，gBRCAm等HRD将被用于筛选潜在治疗获益人群。TROP-2靶向药物SG同艾立布林、优替德隆等化疗药物一起，为复发转移性晚期TNBC患者提供了更多的治疗选择。免疫治疗方面，PD-1抑制剂帕博利珠单抗是唯一获FDA批准用于TNBC的免疫检查点抑制剂，在PD-L1阳性(CPS≥10)的晚期TNBC一线治疗及早期TNBC的新辅助治疗中均取得了突破性成果。相信随着乳腺癌精准化疗的发展和药物临床试验的进展，将为TNBC患者带来更多的生存获益和生活质量的改善。

作者贡献：李林容负责论文撰写；孙强、李炎负责选题及论文修订。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突