高海拔地区人群膝关节骨关节炎危险因素的研究进展

孙鑫 娄本敬 谢露 边巴

骨关节炎 ( osteoarthritis，OA ) 是老年人群的高发疾病之一，对个人和社会的影响很大[1]。国际骨关节炎研究学会 ( Osteoarthritis Research Society International，OARSI ) 对 OA 的定义是[2]：“该疾病涉及可活动关节，其特征表现为由宏观和微观损伤引发细胞应激和细胞外基质的降解，激活非正常修复反应，其中包括先天免疫的促炎途径。该病主要表现为分子水平紊乱 ( 关节组织代谢异常 )，然后是解剖和 ( 或 ) 生理状态紊乱 ( 以软骨退化、骨质重塑、骨赘形成、关节炎性反应和正常关节功能丧失为特征 )，最终发展为疾病”。膝关节骨关节炎 ( knee osteoarthritis，KOA ) 是最为常见的 OA 之一，可产生疼痛、僵硬、畸形及功能障碍，进而导致其它事件并增加各种原因的病死 率[3]。了解 KOA 的危险因素对于成人，特别是老年人群的健康管理非常重要。在美国、英国、日本和欧洲进行的几项纵向研究调查了 KOA 的危险因素。然而，这些研究是在发达国家进行的。他们的发现对中国人的影响有限，因为发达国家与发展中国家的社会经济地位、环境因素和生活方式有很大不同。一般来说，不同民族或种族都居住在不同的地理位置，保留着各自独特的文化习俗、饮食习惯和生活方式。高海拔地区人群由于地理上的分离，高原人群形成了与平原人群不同的遗传背景以及不同的文化和饮食习惯。近年来，随着医疗水品的发展，高原地区医疗卫生机构收治了大量的关节疾病患者，但关于 OA 及 KOA 的流行病学调查、发病机制研究等相关报道很少，缺乏相关数据与其它地区进行比对，其高海拔地区及少数民族人群可能更加复杂并独具特征。因此，了解高海拔地区及少数民族人群 KOA 的流行病学特点，可为进一步探索其病因及发病机制并建立其精准根治技术方法，提供研究选题及其切入点。

一、高海拔地区 KOA 流行病学现状

由中国健康与养老追踪调查数据库 ( China Health and Retirement Longitndinal Survey，CHARLS ) 的调查结果表 明[4]，我国 KOA 的患病率为 8.1%，女性患病率高于男性。我国 KOA 的患病率呈现出明显的地域差异，即西南地区 ( 13.7% ) 和西北地区 ( 10.8% ) 最高，华北地区 ( 5.4% ) 和东部沿海地区 ( 5.5% ) 相对较低。按区域分布来看，农村地区症状性 KOA 患病率高于城市地区。在我国，对高海拔地区 KOA 的流行病学调查报道很少，只在个别地区小范围内进行了调研。例如在迪庆州香格里拉县的尼西乡 ( 海拔 3160 米 ) 和的金江镇 ( 海拔 1900 米 ) 对农村户籍 50 岁以上的中老年人的流调，结果显示迪庆高原地区的总患病率 ( 38.4% ) 高于其它地区，女性 ( 47.7% ) 高于男性 ( 27.4% )，藏族 ( 53.8% ) 高于纳西族 ( 25.6% ) 及其他民族 ( 29.3% )[5]。另据报道，新疆昭苏垦区 ( 海拔 ＞ 1800 米 ) 的总患病率为 32.02%，其中男性 11.31%，女性 22.03%；按年龄分组后以 65～70 岁组患病率最高，为 34.28%[6]。高原生活时间与 KOA 的关系密切，而高原地区 KOA 的研究极为有限。高海拔地区中老年人群 KOA 患病率高于其它地区的同类人群，尤其以女性居多，当前形势较为严峻。

二、相关危险因素

2010 年，全球疾病负担研究报告称，KOA 是导致全球患者残疾的第十一大主要原因，是全球女性健康问题的第四大影响因子，也是男性第八大的影响因子[7]。以前的研究已经报道了与 KOA 相关的各种危险因素，如年龄、性别、肥胖和超重、生活方式、体力活动、饮食模式、膝关节损伤史等。

1. 年龄：在大多数研究中，KOA 的发生率与年龄呈正相关，40 岁以后持续增加，75～80 岁达到顶峰，80 岁以上回落。在 70 岁以上的老年人中，发病率的增长速度有所放缓，甚至有所下降[8]。这可能是因为老年人在 70 岁后一般较少进行剧烈的体力活动，或是高龄的老人由于躯体不便、运动功能明显受限故而不能参加统计调查，从而导致结果出现了偏差。因此，较少的剧烈体力活动可能会减轻膝关节症状，从而使症状性 KOA 的发病率下降[9]。2015 年的相关资料显示，除西藏自治区之外，我国西部其它省市均已进入老龄化社会。有研究指出高海拔地区长期生活会减短人口预期寿命。由此，假如以 55 岁作为判定标准，西藏有可能也已经进入到了人口老龄化社会[10]。

2. 性别：在同年龄段的调查中，有症状的 KOA 在女性中的发生率明显更高[11]。在众多调查过程中发现，人群中女性总数和患病数较男性多，这也是因为女性的平均寿命高于男性。女性对 KOA 的相关危险因素较敏感或对症状的耐受力较低[12]。女性群体易于发生 KOA 的主要原因在于或许是自身骨质密度比较高，在绝经后雌激素含量水平随即下降，不但失去了雌激素的保护功效，还会增加软骨下的骨质结构再塑，从而诱导 OA 发生[13]。藏族骨质疏松患病比例低于汉族，藏族女性患者有跌倒史、脆性骨折史比例低于汉族女性。独特的居住环境、膳食习惯、生活习俗等可能是导致上述差异的原因[14]。

3. 体质量指数 ( body mass index，BMI )：超重 / 肥胖与发生 KOA 密切相关，无论是通过生物力学，还是代谢应激都是 KOA 发生和发展的最重要的可改变的危险因 素[15]。在肥胖率高的美国，发生症状性 KOA 的人群归因风险百分比达到 50%[16]。促进 KOA 的发生和发展通过两种可能的机制：一方面是超出承重膝关节生理能力的机械应力，另一方面是改变代谢和体液特征，导致脂肪细胞因子水平升高和相关的促炎反应[17]。有调查显示，藏族超重、肥胖占比较高。在藏族人群中，BMI 也是造成患者出现 KOA 发病的危险因素[18]。

4. 种族 / 民族：来自于美国的一项研究显示，非洲裔美国人的症状性 KOA 患病率明显高于白人[19]。其它关于 KOA 患者自我报告的疼痛和功能的种族差异的研究也表明[20]，种族 / 少数民族身份与 KOA 相关症状的严重程度有关。研究发现，KOA 的患病率在亚太地区最高，其次是大洋洲和北非 / 中东，南亚和东南亚最低[21]。国内的研究，例如蒙古族牧民 KOA 患病率明显高于同地区汉族人群[22]；甘肃省张掖市肃南县裕固族人群 KOA 患病率高于汉族[23]；新疆地区发现汉族、哈萨克族、维吾尔族间的总患病率有明显差异[24]；迪庆高原地区藏族高于纳西族及其它民族[5]。

5. 基础疾病：高血压与有症状 KOA 的发生率显著相关[25]。一种可能的解释是，它们具有共同的传统风险因素，如慢性炎症；糖尿病患者在持续性高血糖的环境下，氧化剂的形成被促进，导致 OA 软骨基质分解代谢增加。糖尿病患者的软骨更柔软，因此更容易受损[26]；痛风人群尿酸盐和钙晶体的形成[27]，这种晶体沉积可以在放大环关系中对关节造成进一步的机械和炎症损伤；郑兆宽等[28]进行的骨质疏松症与 KOA 发病相关性动物实验表明，骨质疏松症与 KOA 的发生关系巨大，并会加剧关节炎症状的发展。藏族中老年人群常见的疾病如高血压病、糖尿病、肥胖等。这些病在藏族人群中的患病率较高，高于平原人群[29]。

6. 饮酒与吸烟：有关饮酒和 KOA 关系的机制研究较少，有认为是保护因素也有提示是危险因素的，两者之间的关联性尚有待进一步研究[30]。吸烟在 KOA 中仍然是一个有争议的话题，烟草会使体内产生大量氧化自由基，诱导软骨细胞基因组突变，加速软骨细胞衰老与凋亡，从而导致 KOA 的发生[31]。吸烟和饮酒对 KOA 的影响一直存在争议，所以未来仍需大规模前瞻性研究进行探讨。藏族人群吸烟率高于汉族，饮酒率高于全国平均水平[32]，且吸烟对人体骨密度的含量有影响，会使骨密度的含量降低，骨折风险增加[33]。

7. 受教育程度：教育水平与 KOA 的严重程度密切相关，也与许多慢性病的患病率有关。教育程度作为社会经济地位的一个指标，在男性和女性中都与症状性 KOA 相关[34]。高学历可能更有助于 OA 患者早期的自我管理；受教育程度较低的人经常参加剧烈的体力活动或接触到的 KOA 的预防知识较少[21]。通过全国第四次、第五次、第六次和第七次人口普查资料计算所得，藏族人群近 20 年的受教育状况落后于全体少数民族的平均水平[35]。

8. 城乡 / 地区之别：之前的研究发现发病率最高的地区主要集中在西部地区。居住在中国西部地区农村发生症状性 KOA 的风险更高。这可能是因为农村地区的居民在承担更多体力劳动的同时，往往社会经济条件较差，获得医疗保健资源的机会有限。还可以归因于地形的差异和社会经济的不平衡[36]。

9. 寒冷与潮湿：吴鹏等[6]发现高寒潮湿地区人群的 KOA 患病率明显高于温暖地区的结论，长期或严重的寒冷刺激可削弱关节软骨的新陈代谢及免疫防御能力，使关节软骨受破坏，导致软骨面溃烂、破损而发生炎症并引起软骨下骨的硬化或囊性变及骨赘形成，出现软骨、韧带、滑膜、关节囊等破坏，而影响整个关节结构，甚至导致关节畸形和功能丧失[37]。人体长期居住在环境潮湿的情况下，受到湿气侵蚀，极易出现关节肿涨、疼痛、僵硬，久而久之发展为 KOA[38]。青藏高原被称作“地球的第三极”。高原荒漠区少雨干燥，冷季偏长，是整个高原极端最低气温事件的发生地。草原地区气候寒冷干旱，除夏季外全年冷季，降水稍多。青藏高原森林区，海拔落差大，夏季温凉，冬季干燥，全年雨量最充沛具有寒温性气候特点。多样的气候特点使得高原人群受到不同的影响[39]。

10. 劳动与运动：体力劳动者常采用重复动作或工作时要求关节活动度大的姿势可能导致膝关节结构的非生理性应激，使关节易遭受重复的冲击力或扭力，增加关节面受力，使 KOA 的发生风险上升[17]。特定的职业活动 ( 主要是工人、体育运动员、艺术表演人员，农民、重体力劳动者、特种行业者等 )，可能导致膝关节和交叉韧带损伤的发生率较高，关节软骨受高强度的应力磨损或消耗[40]。而从事某些体育活动 ( 如跳舞、健身 ) 的人发生症状性 KOA 的风险通常较低，较少的剧烈体力活动可能会减轻膝关节症状，从而使发病率下降[41]。

11. 畸形与创伤：先天性的关节发育异常出现的下肢力线变化，导致了内翻和外翻对齐不良，增加了胫股关节的内侧和外侧应力分布，并分别与内侧和外侧间隙的疼痛加重和软骨丢失进展有关[42]。另外，关节活动度的异常[43]，例如屈曲挛缩将软骨表面的集中载荷限制在较小的关节区域，这可能会由于局部静水压力的增加而加速软骨损伤，导致软骨细胞凋亡和进一步的软骨退变。严重的直接损伤会导致结构和生物力学方面的改变，关节周围维持稳定的韧带与肌肉受损，可能会导致膝关节旋转或前后不稳，并在行走过程中增加外部内收力矩，随着年龄增大，关节缓震能力和修护功能减弱，周围肌力逐渐下降，从而导致半月板病理改变和大量渗出性滑膜炎[44]。

12. 海拔高度：生活在高原地区的人更容易患 KOA[45]。 居住在高原地区以及从陡峭和高处上下爬升是 KOA 最重要的危险因素，更多的城市社区在地理上并不平坦。因此，生活在高原地区城市社区的人们，不可避免地每天上上下下地走动活动[46]。高海拔地区空气稀薄，长期居住在此的人群血液中红细胞数量和血红蛋白数量增加，使血液黏稠，血流减慢，对关节液的产生与吸收造成阻碍。

13. 缺氧：缺氧对 KOA 的发病是有一定的诱发和促进作用的[47]。患者关节液检查中发现缺氧诱导因子浓度升高，其浓度水平与关节损伤程度和疾病进展联系密切。血氧饱和度的大幅降低对关节软骨的损伤修复还原是十分不利的。

14. 饮食：藏族人群日常的饮食习惯是食用酥油茶，酸奶渣，牛肉和猪肉等，素食主要为土豆、蔓菁等。日常饮食结构不均衡，品种单一，脂类和蛋白质偏高，更容易出现微量营养素缺乏，特别是钙、磷、镁、铁等，这导致了骨骼和关节问题[36]。维生素 D 缺乏使胫骨软骨体积损失明显增多，渗出性滑膜炎体积增加变大，身体功能损失也较大[48]。适量浓度的维生素 C 作为赖氨酸的辅酶，参与软骨胶原的合成增加，缺乏维生素 C 可以阻碍软骨细胞增殖和胶原纤维合成[49]。长期使用铝制和不锈钢炊具，铝、铅、镍、镉、铬、砷、锰等重金属元素的迁移沉积，会引起体内的代谢平衡紊乱，相关骨细胞受损，进一步影响骨代谢进程，引起骨营养不良、骨质软化、骨量减少、骨质疏松等骨疾病[50]。

15. 遗传：KOA 具有遗传倾向，具有家族史的该类人群具有相同的遗传易感性，从而增加了患病的风险。随着易感基因的发现，基因调控可影响关节软骨代谢，也可影响到其它危险因素[51]。

16. 其它因素：( 1 ) 在藏族群众中，因信仰而有转经、叩头跪拜、盘腿坐着习惯的人群大量存在[52]；( 2 ) 高原地区由于经济文化较内地经济发达省份滞后，部分世居藏族生活习惯及文化差异，往往生病以求神拜佛为主； ( 3 ) 部分地区仍缺医少药，不能得到及时治疗，而耽误了最佳治疗时机[53]；( 4 ) 在少数民族地区男女分工的传统生活方式，使女性长期以来从事较强的劳务活动；( 5 ) 高海拔地区使其关节负重量显著增加[24]，少数民族聚居地内，各民族间文化传统和生活习惯各不相同；( 6 ) 经济、文化、居住环境等条件的限制，导致了农牧区群众对 KOA 的认识了解相当局限[54]；( 7 ) 西藏地区的光照充足，紫外线辐射强，这种强辐射照射软骨，使得受损软骨释放凋亡因子，进而导致单层细胞凋亡崩解[55]。

综上所述，KOA 的发病机制十分复杂，受到如年龄、性别、肥胖、生活方式、体力活动、饮食模式、膝关节损伤史等多种因素的影响。虽然没有单一的风险因素可以准确预测哪类人群有加速 KOA 的风险，但认识到风险因素的组合和相互作用将是有益的。有效地防治该病不仅可以提高居民的生活质量，减少因病致残而导致的生活不便，也可保护有效劳动力，减轻个人及社会的经济负担。为卫生保健政策制订者提供有价值的信息，使他们能够更好地分配卫生保健资源，并制订切实可行的卫生保健规划。本中心希望在未来可以初步探索和发现高海拔地区世居人群 KOA 的流行病学特点，并以此为契机，进一步找出和明确高海拔地区骨关节疾病发病机制及改进诊治手段，将为此不懈努力。