基于“心肝同治”探讨干预细胞焦亡对冠心病的影响*

王思佳，杨珂，姚文强，韩旭

南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)简称冠心病，是以动脉粥样硬化为特征的心脏病。据不完全统计，目前我国冠心病患者超1 100万，患病率居高不下[1]，因此及早干预冠心病尤其是防治动脉粥样硬化越来越重要。动脉粥样硬化是动脉壁内膜及内膜下发生的慢性炎症性疾病[2]，发病机制复杂，众多炎性因子参与其中。现代研究发现，细胞焦亡可以介导并放大炎症反应，影响动脉粥样硬化发生、发展进程，此机理与中医“瘀毒”导致动脉硬化过程类似，因此有学者推测细胞焦亡可能是“瘀毒”痹阻血脉的一种微观体现[3]。“瘀毒”的产生，中医认为与心肝关系密切。邹培源等[4]研究发现，以理气化瘀解毒为主要功效的心痛舒方剂可抑制动脉粥样硬化形成，提高冠心病临床治愈率。因此，笔者欲从“心肝同治”理论入手，探讨中药干预细胞焦亡对冠心病的影响，揭示中医经典理论的现代医学内涵，为中医药治疗冠心病，尤其是防治动脉粥样硬化提供新思路。

1 “瘀毒”是冠心病“心肝同治”的核心要素

冠心病属中医“胸痹”范畴，其病机历来为研究热点，当前以气血阴阳亏虚为本，以痰湿、气滞、血瘀为标的观点受到普遍认同，除上述提到的标实外，“毒”这一致病因素逐渐被重视。当前对“毒邪”学说的解读主要从“瘀毒”和“热毒”两方面论述。刘龙涛等[5]提出冠心病“因瘀致毒”的病因病机学说，认为在冠心病病情转化与加重过程中，“瘀毒”起关键作用；李兆钰等[6]发现，冠心病复杂难治且凶险易变的核心在于热毒灼伤心络，继而提出热毒学说。基于“瘀阻血脉”贯穿冠心病的发病始终，“毒邪”又是冠心病病情转化与加重的关键，且“瘀毒”的产生与心肝密切相关，故“瘀毒”是冠心病“心肝同治”的核心要素。

1.1 冠心病“心肝同治”的理论基础胸痹病位虽然在心，但与肝、脾、肾等脏密切相关[7]。心、肝五行属“母子”关系，经脉循行相互联系，且生理病理上联系紧密。①心、肝与血液生成运行关系密切。生理上，“肝者，罢极之本……以生血气”“奉心化赤”，心肝主血液生成；“肝藏血，心行之”“心主血脉”，心阳心气温煦并推动血液，且肝调畅气机，主疏泄，心肝共助血行。病理上，肝失疏泄，一则心血亏虚，生血不足，日久心肝血虚；二则心血瘀阻，血运不畅，痹阻心胸。②心、肝与精神情志关系密切。生理上，心藏神，肝藏魂，“随神往来谓之魂”；神魂均需气血濡养，而心肝主气血生成，心肝共滋神魂。病理上，“神藏于心，故心静则神清；魂随乎神故神昏则魂荡”，情志所伤，致肝气郁结，则心神受扰。③心、肝于五行方面，生理上“木火相生”，病理上“母子相及”。若肝木虚，母病及子，则引起心不足之证；若肝木盛，子病犯母，则引起心有余之证[8]。

1.2 “瘀”“毒”之间的关系“瘀，积血也”，离经之血久郁成瘀。“毒，邪蕴不解也”，毒包涵内毒和外毒，本文主要涉及“内毒”。在各种致病因素作用下，机体脏腑功能失调，病理产物郁积体内，日久化毒。“瘀”“毒”关系密切，相互促进影响，互为因果[9]。瘀久可化毒，郗瑞席等[10]认为，瘀久生毒的机理在于七情内伤、六淫邪气等导致脏腑功能失调，气血津液代谢失常，脉络瘀阻，化生内毒。毒久亦致瘀，《圣济总录》记载：“毒热内壅，则变生为瘀血”。清代王清任《医林改错》也曾记载：“温毒在内烧炼其血，血受烧炼，其血必凝”。何廉臣《重订广温热论》曰：“毒火盛而蔽其气瘀其血”[11]。“瘀”是病理基础，“毒”是必然转归，从“瘀”到“毒”至“瘀毒”，量变终成质变。“瘀毒”作为“瘀”“毒”的终极产物，不仅具备“瘀”“毒”所有致病特点，而且致病更凶险。刘龙涛等[5]指出，因瘀致毒、毒损血脉、瘀毒互结是冠心病恶化的核心病机。

1.3 “瘀毒”阻心与心肝失调密不可分《素问·痹论》载：“心痹者，脉不通”，心痹的病机主要在于瘀血阻络。李成等[12]认为，瘀毒理论可以合理阐释冠心病稳定期和急性期的病机变化，瘀毒是冠心病的主要病机。“瘀毒”的产生与心肝关系密切，一则源于“郁”，“悲哀忧愁则心动”，“悲哀最易伤肝”，忧郁始终贯穿“瘀毒”始末。薛丹等[13]认为，瘀毒始于忧郁，心情抑郁则血运不畅，成瘀成毒，同时瘀毒又是急性期忧郁猝然加重的根源，二者互为病因及加重因素。二则源于“火”：①气有余便是火。心肝阳气亢盛，心肝火旺，血热妄行，血溢脉外，离经之血久郁，形成瘀血，瘀久不仅化毒，而且助火。②五志过极化火。情志所伤，神魂受扰，肝气不疏，郁而化火，母病及子，终致心肝火旺，炼灼津液，血液黏稠，血行受阻，化生瘀血[14]。③邪郁化火。肝失疏泄，胆汁生成排泄障碍，食物消化受阻，膏浊内生，化生结石，膏浊、结石一方面直接阻滞脉道影响血行，另一方面郁而化火，火邪致瘀，瘀而致毒，毒反致瘀致火，毒瘀火结合。“郁”“火”“瘀”“毒”相互影响，互为因果，此四者产生均与心肝相关，故冠心病治疗重点在于调心肝、祛瘀毒。

2 参与细胞焦亡的炎性因子是瘀毒痹阻的微观体现

细胞焦亡是动脉粥样硬化机制研究的新热点。徐璐等[15]研究发现，动脉粥样硬化的形成、发展以及斑块的稳定性与细胞焦亡相关性大，通过阻断细胞焦亡，能减缓动脉粥样硬化发展，增加冠心病患者生存机会[15]。基于前人研究，笔者发现炎症反应是细胞焦亡发生的内在动力，炎性因子是炎症反应的核心，炎性因子虽在中医范畴无直接对应名词，但其与“瘀毒”关系密切。于宁等[3]认为，炎性因子是“瘀、毒”的微观体现。

2.1 细胞焦亡与炎性因子细胞焦亡是细胞新炎性死亡方式，靠调控炎性小体实现。Nod样受体蛋白3 (Nod-like receptor protein 3，NLRP3)被体内外各种理化因素诱导激活，激活后从而募集pro-Caspase-1 及炎症小体衔接子凋亡相关斑点样蛋白形成炎性小体，NLRP3小体活化Caspase-1，Caspase-1既刺激细胞释放IL-1β、IL-18，扩大细胞炎性反应，又促进GSDMD 基因和蛋白的表达，促进细胞焦亡[16]。目前对细胞焦亡的研究重点放于相关炎性成分的研究，如NLRP3小体、IL-1β、IL-18 等。各种体内外实验也证明，NLRP3小体/IL-18/IL-1β在细胞焦亡中具有特殊意义。

2.2 “毒”与炎性因子炎性因子在中医学中属“毒邪”范畴，毒分外毒与内毒，与冠心病动脉粥样硬化相关的炎症因子则对应内毒。刘美之等[17]认为，现代医学的凝血-纤溶产物、微血栓、炎性因子均可视为“毒邪”[17]，其释放、致病机理同毒邪致病相似，直接影响疾病的预后转归。AS斑块形成溃烂、炎性细胞浸润、血栓与毒邪腐筋伤脉相似，故炎症反应与“瘀毒”致病相似。张莹等[18]在探究冠心病瘀毒理论与血小板-血栓-炎症网络时，通过活血解毒类中药治疗冠心病的药理作用，既验证了血小板-血栓-炎症网络的合理性，又间接反映“瘀毒”与炎症的相关性。总而言之，炎症因子搭建起“瘀毒”与细胞焦亡联系的桥梁，于宁等[3]认为，参与细胞焦亡的炎症因子是“瘀毒”痹阻血脉过程的微观体现，细胞焦亡可通过参与“瘀毒”形成，最终影响AS的发生与发展。

2.3 “瘀”与炎性因子“瘀”是“毒”的病理基础，《丹溪心法》云：“痰挟瘀血，遂成窠囊。”“瘀”与炎症因子相关性很强，甘盼盼等[19]研究发现，在AS进展过程中，血瘀日久，酝酿成毒，瘀毒互结与现代医学AS斑块炎性病变有相似之处。瘀血是体内外各种因素导致血液循环不畅产生的病理产物，血液黏稠度增高和血小板聚集是瘀血的现代医学表现形式[20]，这与细胞焦亡发生后炎性死亡、血栓形成异曲同工。徐璐等[15]认为，血流动力学的改变是“瘀”的微观体现。严志强等[21]研究发现，细胞焦亡过程中的炎症因子IL-1β能损害纤溶系统，促进凝血因子分泌，导致血栓形成，而血栓的形成又可增强炎性反应。

3 “心肝同治”干预细胞焦亡治疗冠心病

《明医杂著·医论》曰：“凡心脏得病，必先调其肝肾二脏……肝气通则心气和，肝气滞则心气乏，此病先求于肝，清其源也。”刘鑫等[22]研究发现，冠心病患者往往心肝同病，临床除表现心悸、胸闷胸痛外，还有情绪的焦虑不安、烦躁易怒。大部分冠心病患者既往有高脂血症，高脂血症与现代肝脏代谢障碍相关。冠心病动脉粥样硬化形成的危险因素之一是高脂血症。刘超等[23]研究证实，低密度脂蛋白与冠心病细胞焦亡相关的炎性因子IL-1β水平呈正相关[23]。因此，冠心病的治疗不仅要治心，更要心肝同治，以细胞焦亡作为带入点，更为行之有效。

3.1 疏肝理气，活血化瘀“瘀毒”始于气郁。“百病生于气也”，情志所伤，肝气失于疏泄，气机失调，血行不畅，久留成瘀，瘀久化毒，瘀毒互结。临床选用柴胡、香附、郁金、旋覆花等疏肝解郁药物，通过调畅气机，以达活血化瘀通络之效，具有心肝气机相求之意，同时也符合现代“双心”治疗模式。段盈竹等[24]发现，气郁的代表方越鞠丸能防止动脉粥样硬化的发生发展。周欢等[25]发现，以理气化瘀为主要功效的心痛舒能抑制动脉粥样硬化，提升临床疗效。现代药理学研究表明，柴胡具有解热、镇痛、控制血压、调节血脂及减轻肝损的作用；川芎具有扩血管、降血压、抗凝等多种作用[26]。

3.2 清肝宁心，泻火解毒“瘀、火、毒”相互影响，互为因果。心肝火旺，不仅神魂不安，耗伤阴血，煎熬津液，灼伤血脉，成瘀成毒，而且易肝风内动，头目眩晕，是高血压相关症状表现。笔者认为，心肝火旺、热毒内生是高血压病的主要病机。高血压是动脉粥样硬化常见的危险因素，与细胞焦亡的发生紧密相关。张依格等[27]认为，虽无直接证据表明细胞焦亡参与高血压的病理过程，但实验发现，原发性高血压患者的血清IL-1β含量较正常人高，推测高血压与细胞焦亡有相关性，临床治疗应泻火解毒、清肝宁心，控制血压。王诗源[28]研究表明，泻火解毒、清肝宁心是科学治疗高血压病的方法，中药复方可多靶点治疗高血压。

3.3 解毒活血，化瘀通络在冠心病的治疗中，活血解毒类中药使用频次最多。有学者认为，在冠心病的稳定期及“瘀毒内蕴”的活动期，治疗应将活血解毒的虎杖、酒大黄作为重点药物[29-30]。四妙勇安汤、黄连解毒汤等活血解毒方不仅可起治疗作用，也起“未病先防”的预防作用。临床运用活血解毒类中药治疗冠心病动脉粥样硬化的机制在于，其能抑制炎性因子，减少血管内皮损伤，抗血小板聚集，防止形成血栓，改善血流瘀滞状态。孙靖[31]发现，解毒活血配方颗粒(虎杖、山楂)与西药合用能降低超敏C反应蛋白、白细胞介素-6等促炎因子水平。马晓娟等[32]通过观察活血解毒中药对急性心肌梗死大鼠血小板活化及凝血状态影响的实验发现，活血解毒组(芎芍胶囊加黄连胶囊)能明显改善血小板活化指标，从而改善凝血。

4 结语

冠心病动脉粥样硬化的机制十分复杂，目前医学尚未完全阐释清楚。细胞焦亡作为新近发现的细胞炎性死亡方式，成为研究动脉粥样硬化炎性机制的热点。笔者发现，细胞焦亡过程中释放的炎性因子与心肝失调产生的瘀毒相似程度高，且临床上通过抗炎和化瘀解毒均能达到延缓动脉粥样硬化形成、治疗冠心病的效果。因此笔者从“心肝”角度探索干预细胞焦亡，进而治疗冠心病，希望能为中医临床治疗冠心病提供新思路，并于未来进一步开展实验，提供基于“心肝同治”理论干预细胞焦亡治疗冠心病的现代医学证据。