胰十二指肠切除术后胃排空延迟的发病机制及危险因素

王 哲， 吕 行， 于家傲， 孙晓东， 李 婷， 吕国悦

吉林大学第一医院 肝胆胰外一科， 长春 130021

胃排空延迟 (delayed gastric emptying, DGE)又称为胃瘫综合征,为胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy, PD)术后常见并发症之一[1]，2007年国际胰腺外科学术委员会(ISGPS)[2]首次提出,可基于临床症状的严重程度将DGE分为A、B、C三个等级,后两级统称为临床相关性DGE,为临床常用诊断标准。

2017年国外一项Meta分析[3]表明,PD术后DGE的平均发生率为14.3%(1.8%～58.2%),PD术后其他并发症如胰瘘、腹腔脓肿等为其发生的重要危险因素。DGE与其他并发症相比致死风险小,但患者康复和住院时间、治疗费用显著延长和增长。DGE发生发展的病理生理机制至今仍未完全阐明,术前高血糖、肥胖状态,术中是否保留幽门、消化道重建方式[4]、术后胰瘘、感染等多种因素均可导致DGE。笔者总结本中心诊治经验,结合近年来相关文献报道,对PD术后DGE的发病机制及危险因素展开综述,以期为临床实践提供参考。

1 DGE的定义和诊断

DGE是一组表现为胃排空延迟障碍而流出道无机械性梗阻的功能性疾病,常见于上消化道或腹部手术后。PD术后DGE多发生于术后7～14 d,于患者拔除胃管开始进流食后。症状可表现为上腹饱胀感逐渐加重,伴随恶心、呕吐、打嗝等症状,或存在上腹轻压痛及振水音阳性。以上症状往往于呕吐大量胃内容物、禁食或胃肠减压后缓解。

2006年秦新裕等[5]提出目前临床上普遍使用的DGE诊断标准：(1) 一项或多项辅助检查提示胃液潴留但无流出道机械性梗阻；(2)每天胃引流量>800 mL,持续时间>10 d；(3) 无明显水电解质及酸碱失衡；(4) 排除糖尿病、甲状腺功能减退等其他疾病引起的DGE；(5) 未应用或停用影响胃肠平滑肌收缩的药物,临床症状仍无好转。

DGE的辅助检查包括上消化道造影、胃镜检查、放射性核素扫描、超声、核磁等。上消化道造影可实时动态监测胃内容物残余量及排空速度,评估胃排空能力。胃镜检查用于判断胃吻合口是否存在梗阻及观测残胃的蠕动情况,部分DGE患者仅存在吻合口水肿,或胃内大量潴留液。放射性核素扫描技术也可用于诊断DGE,但是临床较少用。利用超声、MRI等无创技术评估DGE患者胃排空功能也有一定的前景,MRI的优势在于其还能提供胃窦收缩和幽门开放的信息,目前多应用于科学研究。

有研究[6]表明,胃镜检查对DGE另有潜在的治疗作用。可能原因包括胃镜检查时气体扩张胃腔和空肠输出袢,对平滑肌产生机械性刺激,从而增加吻合口近端局部压力,激发残胃有效蠕动形成。笔者所在的临床中心在实践中认为,PD术后至少7 d后行胃镜检查较为安全。

2 DGE的发病机制及危险因素

PD术后DGE的病因及发生机制尚未阐明,存在多种影响因素。ISGPS根据危险因素种类将DGE分为原发性DGE(primary delayed gastric emptying)和继发性DGE(secondary delayed gastric emptying)。继发性DGE为继发于其他手术并发症的DGE,如术后胰瘘(postoperative pancreatic fistula,POPF)、肠瘘、乳糜漏、腹腔脓肿等；原发性DGE为除去继发性DGE干扰因素外剩余全部因素引起的DGE。笔者从术前、术中、术后三阶段对DGE的危险因素及相关发病机制进行阐述。

2.1 术前因素 传统观点认为糖尿病为DGE最常见病因。I级证据表明,患者术前糖尿病史与PD后DGE的风险增加有关。可能机制为高血糖使DGE患者胃壁肌层的卡哈尔氏间质细胞数量减少甚至缺失,影响胃排空。同时,高血糖会导致自主神经病变,从而进一步影响胃肠道功能,这在动物试验中得到证实: Halland等[7]发现高血糖状态可促进小鼠肠道神经元的凋亡。

肥胖也被认为是DGE发生的重要危险因素,身体质量指数>25 kg/m2被认为与DGE发病率提高有关。Chen等[8]提出,内脏脂肪面积≥94.00 cm2为DGE的独立预后因素,推测肥胖导致DGE的病理生理机制包括神经内分泌失调及腹腔内感染,并以此建立了有预测价值的DGE风险评级模型。Arango等[9]研究表明,DGE发生率与种族有关,与白人患者相比,西班牙裔、非洲裔和亚裔患者DGE的发生率增加,具体机制仍待进一步研究。

2.2 术中因素(手术操作及技术相关)

PD因其复杂性,术中相关因素较多,多因素对DGE发生率的影响目前尚无统一标准。如消化道重建后对齐不当、胃肠吻合口扭转、成角等。不同手术方式对DGE的影响也存在多种解释,缺乏进一步的严格评估及细化。

2.2.1 缝合方式对DGE发生率的影响 目前多数胃肠吻合的方式普遍采取线形吻合器缝合而非既往的手工缝合方式,这种趋势随着腔镜及机器人辅助手术技术的展开也呈现增加的趋势。使用吻合器的优势在于缩短手术时间及减少患者个体间差异性,但在行胃肠吻合术后的相关风险影响上目前存在争议。

普遍观点认为吻合器缝合法比起手工缝合法不会额外增加保留幽门的胰十二指肠切除术(pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy,PPPD)后包括DGE在内的并发症发生率和患者病死率[10]。Inoue等[11]在一项对2006年至2010年期间162例患者的随机对照试验研究中提出：与标准入路组相比,肠系膜上动脉第一入路(SMA-PD)组的DGE发生率显著减少,差别具有统计学意义(P<0.05)。其差异显著的原因尚不清楚,推测SMA-PD组中DGE发生率的减少可能是2009年中其所在医院胃空肠吻合术技术从手工缝合方法向吻合器闭合方法转变的结果。吻合器缝合法的优势可能为使用时患者吻合口的变异小、稳定性高,可以减少由于吻合口缺血或水肿狭窄因素及血液通路阻断导致的胃液淤滞,从而减少DGE的发生。

总结本中心单一术者PD术后DGE诊疗经验,发现无论在开腹或者腔镜手术中,在使用线形吻合器后,通过减去胃肠吻合口全层加固缝合这一步骤,缩短手术时间的同时,患者术后DGE的发生率也呈显著下降趋势。推测原因可能包括全层缝合后易影响吻合口处血运从而造成吻合口处水肿或二次损害,从而促进了DGE的产生。

2.2.2 PD术中是否保留幽门对DGE发生率的影响 PD术中是否保留幽门对DGE的影响目前仍存在争议。PPPD相较于切除幽门的胰十二指肠切除术(Pylorus-resecting pancreaticoduodenectomy,PRPD),其优势在于减少腹泻、倾倒综合征等症状的产生和促进患者早期恢复体质量。早年普遍观点为PD过程中保留或切除幽门在对DGE的影响上没有显著差异[12]。Matsumoto等[13]一项前瞻性随机对照研究提出,PD术后DGE的总发生率为16%, PPPD组DGE发生率为20%, PRPD组DGE发生率为12%,两者无统计学差异。

近年来,随着DGE诊断标准的统一及对DGE深入的研究,有研究[14]称在108例PD后DGE患者,DGE的总发生率为23.1%,PPPD组和PRPD组DGE发生率分别为39.2%和8.8%,差异有统计学意义(P<0.001),且PPPD组B级DGE发生率高于PRPD组,差异有统计学意义(P=0.025),得出结论保留幽门的PD后DGE发生率更高,这与目前国内外多数学者的认知一致。然而Panwar等[1]研究发现,PPPD术中保留的幽门组织由于去神经化及去血管化的影响,幽门部容易缺血引起幽门痉挛,从而增加DGE发生率。术中另行幽门扩张术有利于降低DGE发生率。Kim等[3]提出：PPPD联合幽门环肌切开术可有效预防术后DGE的产生,其结果支持假说支配胃幽门区迷走神经的损伤可能是导致DGE的原因之一,缺点是此随机对照试验中样本数较小,还需要进一步高质量的随机试验来验证上述观察结果。

2.2.3 PPPD术中消化道重建方式对DGE发生率的影响 部分学者认为消化道的重建方式和术后DGE发生有关,但研究结果不完全一致。Tani等[15]的研究结果显示,PPPD联合结肠前消化道重建可降低PD后DGE发病率和患者住院时间,差异有统计学意义(P<0.05)。这是由于结肠前行胃空肠吻合时,由于缺少结肠系膜的压迫作用,胃空肠吻合术发生成角或扭结的机会变小,空肠袢中静脉充血概率小，故与PPPD联合结肠后消化道重建相比,前者DGE发生率较低。Gao等[16]研究发现,结肠前行胃空肠吻合术式可缩短患者PD术后拔管时间和进食固体食物时间,降低DGE的发生率。也有观点[17]认为,对于PPPD联合结肠后消化道重建的患者，其胃内容物更易到达空肠,两种消化道重建方式在DGE的发生率上并无区别。

Meng等[18]发现PD术中行毕罗(Billroth)氏Ⅱ式患者比行其他胃肠吻合术式的患者更容易发生DGE。Roux-en-Y吻合术也被证明会增加DGE的发生率。无论哪种胃肠吻合方式,均破坏了胃肠道的基本结构,影响其收缩节律,降低胃肠道平滑肌的收缩力,导致DGE产生。

Xu等[19]一项meta分析研究结果显示：PD后行Braun肠-肠吻合术显著降低了B级及C级DGE发生率。DGE发生率降低的可能原因是Braun吻合有利于胰液及胆汁的分流,减少了胆汁及胰液通过吻合口,从而减少其对胃肠吻合口的压力及冲击力,预防术后碱性反流性胃炎,具体作用机制还待进一步研究。同时,Braun肠-肠吻合术的潜在优势在于完成后可使胃肠吻合口输入袢及输出袢间更为稳定,减少了扭曲、成角的风险,减少了对胃肠道压力感受器的刺激,减少DGE产生。

Kobayashi等[20]研究发现,在PPPD基础上术中吻合十二指肠空肠时行垂直重建技术,使胃、十二指肠和空肠沿身体纵轴垂直排列,可降低DGE发生的风险。

总之,消化道重建手术方式与PD术后DGE发生的相关性未完全阐明,其确切机制仍需进一步研究。

2.2.4 机器人辅助、腔镜或开放入路对DGE发生率的影响 对于机器人辅助PD(robotic pancreaticoduodenectomy,RPD)是否有助于降低PD术后DGE高发病率这个问题,目前还没有明确的答案。有研究[21]指出,开腹胰十二指肠切除术(open pancreaticoduodenectomy,OPD)比RPD后DGE发生率低,差异有统计学意义(P<0.05)。而Podda等[22]在2020年的一项meta分析表明：RPD与OPD在安全性和短期肿瘤疗效方面作用相同的前提下,在PD术后并发症包括DGE的发病率上也相当,证明了RPD手术的安全性。这与目前多数学者观点一致,即在PD术DGE、POPF等临床事件上,RPD的作用效果并不劣于OPD[23]。有学者[24]认为,RPD在降低PD术后总发生率,减少患者再手术率方面的效果优于OPD。这一系列结论的更迭可能与各中心PD术中机器人辅助技术的学习曲线相关。机器人辅助技术的优势得益于三维可视化技术的提升和器械为术者操作空间提供了极大自由度,外科医生能够更精确地定位和解剖肠系膜上静脉,从而更有效的做到R0切除、预防出血并发症,分辨肿瘤侵犯等难题。由于多家中心目前缺乏大规模随机对照试验,目前研究结论仍存在争议,仍需要对不同术式下肿瘤切除后的手术长期疗效的结果观测与探讨。

腹腔镜胰十二指肠切除术(laparoscopic pancreatoduodenectomy,LPD)与OPD相比,具有创口小、术中出血少,患者恢复快等优势。与此同时,LPD的安全性同样存在争议。普遍观点认为,在医师临床经验丰富的前提下,LPD是安全可行的。Nickel等[25]在一项meta分析中提出,LPD相比于OPD在术后患者病死率、并发症总发生率、肿瘤R0切除率上不存在优势性,此结果与不同中心临床医生的学习曲线及手术质量评价相关。一项多中心随机前瞻性对照研究[26]得出结论LPD相较于OPD，前者导致的并发症相关的患者死亡率更高。而孙筱强等[27]发现与OPD相比,LPD术后DGE发生率并未升高,差异无统计学意义。

2.2.5 其他因素对DGE发生率的影响 有研究[28]提出,PD术中结扎胃右动脉可导致幽门环局部缺血,可能影响残胃的血供,影响残胃运动节律。保存胃右动脉及沿小弯的神经支配可防止幽门十二指肠处动脉缺血,维持幽门窦泵机制,从而预防PD后DGE产生。保存胃左静脉可防止幽门环的局部充血,降低DGE的发生率。

一些研究已经证实了淋巴结清扫在PD术中的安全性及对胰腺癌患者长期生存的贡献,然而Pedrazzoli等[29]发现,PD术中行标准淋巴结清扫术组与行淋巴结扩大清扫术组相比,术后总体并发症发生率及患者病死率等结果组间未发现差异性。Huang等[30]也提出,术中淋巴结清扫程度不影响DGE的发生率,具体机制仍待进一步研究。

肌层纤维化也是影响因素之一,特别涉及到神经元周围的纤维化时,可能损害平滑肌的新陈代谢,引起细胞损伤。肌层神经元周围炎性细胞浸润(如异常嗜酸性粒细胞或巨噬细胞浸润)、神经元异常(如神经纤维减少、迷走神经功能障碍、抑制性神经元数量减少等)均可导致DGE的产生[31]。

2.3 术后因素 腹腔并发症的存在被认为是DGE的重要危险因素之一,如吻合口瘘、腹腔血肿、感染等[32],研究[33]表明POPF为DGE独立危险因素：POPF会导致胰液外渗、炎性渗出物于腹腔中蓄积,对胃壁及肠神经丛产生刺激。胰酶被激活消化可腐蚀血管引起出血性休克等严重并发症,影响胃排空功能的恢复,导致DGE。2013年欧洲快速康复指南[34]提出，胰腺癌术后是否放置腹腔引流管与患者总体并发症发生率及病死率无明显差异，但放置引流管组患者腹腔积液及胰瘘发生率增高。其他研究[35]也提示对于不具备胰瘘高危因素的患者，早期拔除腹腔引流管有利于降低胰瘘等腹部及肺部并发症。此外，术后低蛋白血症可引起胃肠壁及吻合处水肿,影响胃排空,导致DGE。过早进食加重胃肠功能负担、应激及药物影响、PD术后新发糖尿病等因素也可能参与DGE的发生[36]。

在加速外科康复(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念大力发展的今天， PD术后患者围手术期管理方案也离不开多学科的综合协作和循证医学的理论支持。ERAS在PD患者中具体应用包括术前宣教、营养支持，限制性补液，早期拔除胃管及腹腔引流管等，朱琳等[37]在一项涉及3511例患者的Meta分析中发现，ERAS可降低PD后患者DGE、胰瘘等发生率及总住院时间。有研究[38]提出，术前宣教可缓解患者心理压力，增强患者信心和维持其积极心态；营养支持可避免患者发生低白蛋白血症，促进伤口恢复；通过术后早期下地活动及早期行肠内营养等方式，均能在保存患者胃肠道功能的完整性的同时，促进其胃肠道功能快速恢复。目前普遍观点认为，术后早期拔除鼻胃管，有利于减少DGE的发生[39]。Buhrman等[40]研究表明，部分提倡PD术后早期拔除鼻胃管的医疗中心，患者DGE的发病率有升高趋势，提示ERAS的具体策略仍需针对疾病种类行进一步细化研究。

3 总结与展望

DGE作为PD术后最常见的并发症,在增加了患者的精神压力及住院时间的同时,也显著阻碍了患者身体机能的恢复。因为PD手术的复杂性及异质性,加上DGE定义的不确定性,PD术后DGE的研究难度高、结果差异性大、难以重复。提示临床医生尚需要进一步的研究和摸索,充分了解DGE发病机制,开发出有效的预防或根治方法,从而减少DGE的产生。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明：王哲、吕行负责相关文献资料的收集及分析，论文初稿的写作；于家傲、孙晓东、李婷负责相关文献资料的分析，文章的修改；吕国悦负责拟定写作思路，指导撰写文章并最终定稿。