2022 年ASCO 转移性乳腺癌的治疗进展

贾勇圣 佟仲生

2022 年第58 届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中发布的乳腺癌临床部分研究结果将改变乳腺癌未来诊疗策略，本文将就其中的转移性乳腺癌治疗进展，分为HER-2 部分、HR 阳性、HER-3 阳性、三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）进行综述。

1 HER-2 部分

1.1 HER-2 低表达

HER-2 低表达成为乳腺癌研究的新方向，DESTINY-Breast 04 研究是T-DXd 治疗HER-2 低表达转移性乳腺癌的首个Ⅲ期临床试验，达到主要研究终点，盲态独立中心（BICR）评估HR 阳性乳腺癌无进展生存期（progression-free survival，PFS）显示，T-DXd 组较医生选择治疗组（treatment of physician's choice，TPC）近2 倍之多，分别为10.1 个月 和5.4 个月（HR=0.51，95%CI：0.40～0.64，P<0.000 1）[1]。该研究中的TDXd 组的HR 阳性及总体患者的OS 较TPC 组延长超过6 个月，分别为23.9 个月 和17.5 个月（HR=0.64，95% CI：0.48～0.86，P=0.002 8）及23.4 个月和16.8个月（HR=0.64，95% CI：0.49～0.84，P=0.001 0）。对HER-2 低表达转移性乳腺癌确立了T-DXd 为新的靶向治疗。

1.2 HER-2 阳性

DESTINY-Breast 03 研究中的有关安全性随访更新显示，大多数患者治疗期间出现的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）为1 级或2 级，TDXd 组的TEAE≥3 级和严重TEAE 暴露调整发生率低于T-DM1 组，治疗初期T-DXd 组发生恶心、呕吐、疲劳和脱发风险较高，随着时间推移，T-DXd 组和TDM1 组的脱发和疲劳发生率相近[2]。另一项针对TDXd 不良反应中的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）/肺炎的研究显示，ILD 发生率为2.7%（4/149），中位随访5.3 个月发现 T-DXd 真实世界有效率为74.5%，4 例患者出现ILD 不良反应，确认T-DXd 在真实世界临床获益[3]。对于2 级及以上ILD/肺炎治疗，建议采用类固醇治疗和停用T-DXd。另外一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验的初步结果显示，一种新型 HER-2靶向双特异性抗体zanidatamab（称为ZW25）联合多西他赛作为HER-2 阳性转移性乳腺癌一线治疗的客观缓解率为90.5%，安全性可控[4]。

国内小分子TKI 研究亦值得关注。一项吡咯替尼联合长春瑞滨节拍治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER-2 阳性转移性乳腺癌的前瞻性单中心、单臂Ⅱ期临床试验显示，中位随访16.23 个月，20 例患者发生疾病进展或死亡事件，中位PFS 为14.23 个月（95%CI：8.13～20.33）,客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为 38.9%和83.3%，表现出可靠疗效和可控安全性，但需多中心随机对照的大型Ⅲ期临床试验进一步验证其疗效和安全性[5]。另一项吡咯替尼单药或联合卡培他滨临床试验能够显著提高HER-2 阳性转移性乳腺癌患者PFS 及OS，HER-2 相关信号通路伴随突变可能是影响吡咯替尼疗效的生物标志物[6]。还有一项吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇Ⅱ期临床试验是治疗HER-2 阳性转移性乳腺癌，第一阶段35 例中有25 例达到确认的客观缓解，2 例完全缓解（complete response，CR）、23 例部分缓解（partial response，PR）,第二阶段51 例的ORR 为66.7%，2 例CR、32 例PR，PFS 数据仍未成熟[7]。该研究显示吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇在HER-2 阳性转移性乳腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。

2 HR 阳性

2.1 ADC 药物

TROPiCS-02 研究比较戈沙妥珠单抗（SG）与TPC 经内分泌治疗及2～4 线化疗进展的HR 阳性/HER-2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效与安全性，BICR 评估SG 组和TPC 组的中位PFS 分别为5.5 个月和4.0 个月（HR=0.66，95%CI：0.53～0.83，P=0.000 3），12 个月的PFS 率分别为21%和7%[8]。该研究中的OS 在 SG 组较TPC 组（13.9 个月vs.12.3 个月）有所延长，但差异无统计学意义（HR=0.84，95%CI：0.67～1.06，P=0.143），SG 组患者生存质量优于TPC 组。

2.2 CDK4/6 抑制剂

PALOMA-2 研究显示，哌柏西利联合来曲唑组的OS 虽较安慰剂联合来曲唑组长，但差异无统计学意义，中位随访90 个月，两组的中位OS 分别为53.9个月和为51.2 个月（HR=0.956，95%CI：0.777～1.177，P=0.337 8）[9]。CDK4/6 抑制剂治疗HR 阳性转移性乳腺癌进展后的再次治疗选择成为新关注点。MAINTAINⅡ期临床试验表明，CDK4/6 抑制剂对疾病进展后使用瑞波西利和更换内分泌药物可获益，PFS 有显著性改善，意向性治疗（intention to treat，ITT）患者的瑞波西利组与安慰剂组进行比较，降低43%疾病进展或死亡风险[10]。该研究还显示，CDK4/6 抑制剂对疾病进展后单独使用氟维司群的PFS 获益有限，仅有2.76 个月（95%CI：2.66～3.25）。

两项使用CDK4/6 抑制剂对生存质量的研究同样引起关注。一项通过匹配校正的间接比较分析表明，与阿贝西利联合芳香化酶抑制剂相比，瑞波西利联合芳香化酶抑制剂用于一线治疗时患者的生存质量更佳[11]。另一项MONALEESA-2 研究探讨瑞波西利剂量调整对HR 阳性/HER-2 阴性转移性乳腺癌患者OS 的影响，在对需要调整瑞波西利推荐起始剂量（600 mg/d，给药3 周、停药1 周）的绝经后HR 阳性/HER-2 阴性转移性乳腺癌患者中，瑞波西利联合来曲唑一线治疗的OS 获益得以维持，无论剂量降低发生时间或患者治疗时间长短，剂量降低不影响OS 获益[12]。总之，行瑞波西利联合内分泌治疗，因药物不良反应（adverse event，AE）或其他原因需对推荐的瑞波西利起始剂量进行调整的患者可在不影响OS 获益的情况下调整剂量。

Damodaran 等[13]研究显示，在既往治疗后进展的ER 阳性/HER-2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌合并ESR1 突变患者中，拉索昔芬联合阿贝西利治疗的PFS为55.7 周，ORR 为50%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为69%。

2.3 AKT 抑制剂

AKT 抑制剂capivasertib 对AKT1、AKT2 和AKT3 亚型具有类似的活性。FAKTION 研究使用氟维司群联合capivasertib 或安慰剂用于芳香化酶抑制剂治疗后复发或进展的ER 阳性/HER-2 阴性转移性乳腺癌，capivasertib+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组相比，乳腺癌患者OS 分别为29.3 个月与23.4 个月（HR=0.66，P=0.035），行NGS 扩展检测显示54% ITT患者有PI3K/AKT/PTEN 通路改变（原始检测方法为42%）[14]。该研究中capivasertib 获益人群主要为信号通路改变的亚组，中位PFS 为12.8 个月和 4.6 个月（HR=0.44，P=0.001 4），中位OS 为39.8 个月和20 个月（HR=0.46，P=0.005）。

2.4 PI3K 抑制剂

BYLieve 研究阿培利司联合内分泌治疗用于HR 阳性/HER-2 阴性PIK3CA 突变的转移性乳腺癌，并根据既往CDK4/6 抑制剂治疗持续时间对基线生物标志物和PFS 进行分析[15]。该研究中队列A（截至随访时间≥18 个月时）：CDK4/6 抑制剂治疗的持续时间>6 个月组与持续时间≤6 个月组相比，中位ctDNA分数较低且突变复杂性较低，中位PFS 分别为12.0个月和6.2 个月，表明对PI3Kα 突变型的依赖性增加；队列B（截至随访时间≥6 个月时）：CDK4/6 抑制剂治疗的持续时间>6 个月组与持续时间≤6 个月组相比，中位ctDNA 均较高，肿瘤突变谱相似。该研究还显示，需对更多患者的样本进一步行生物标记物分析，阐明阿培利司联合内分泌治疗与治疗时间和基线基因组复杂性的相关性，在获得性突变出现和高度复杂性肿瘤发展之前，尽早针对PlK3CA 突变乳腺癌患者行阿培利司靶向治疗，可产生更好疗效。另外，有真实世界数据评估cfDNA 在鉴定转移性乳腺癌早期治疗耐药中的作用，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗后RB1 和ESR1 基因的改变增加，PIK3CA 的突变频率则不受CDK4/6 抑制剂治疗的影响[16]。

3 HER-3 阳性

2022 年的研究重要突破是明确了HER-3 的靶向价值。靶向HER-3 的ADC 药物patritumab deruxtecan 在HER-3 表达的转移性乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，乳腺癌各亚型HER-3-DXd 表现出持久抗肿瘤活性，HR 阳性/HER-2 阴性组的ORR 为30%，持续缓解时间（duration of response，DOR）为7.2 个月；TNBC（ORR 为23%，DOR 为5.9 个月）和HER-2 阳性（ORR 为43%，DOR 为8.3 个月），HER-3-Dxd 的不良事件整体可控，因为TEAE 导致永久停药的比例低（10%）[17]。

4 TNBC

复发或转移性TNBC 二线及以上治疗的Ⅱ期临床试验显示，使用阿帕替尼联合依托泊苷，中位PFS为6 个月，中位OS 为24.53 个月，ORR 为10%，DCR 为62.5%，4 例PR、21 例疾病稳定（stable disease，SD）[18]。该研究中最常见的TEAE 为高血压（65.0%）、恶心（47.5%）、呕吐（42.5%）及手足综合征（32.5%），最常见的TEAE≥3 级为高血压（5%）和蛋白尿（5%）。

5 结语

综上所述，2022 年 ASCO 会议中的乳腺癌研究为改写乳腺治疗指南奠定基础，开辟了新思路和研究方向。

本文无影响其科学性与可信度的利益冲突。