利奈唑胺治疗多重耐药结核病的疗效和安全性分析

舒 红 汪 洋

（1.长春市传染病医院药剂科，吉林 长春，130123；2.长春市传染病医院重症医学科，吉林 长春，130123）

结核病多发生于肺部，如不予以积极治疗会引发严重并发症，甚至危及患者生命[1]。结核杆菌耐药性是抗生素滥用或疾病对抗治疗自我进化的结果，长期以来并未得到充分重视，近年间结核病耐药问题日益显著，多重耐药结核病（multi-drug resistance TB，MDR-TB）流行传播增多，出现蔓延趋势，开始受到诸多关注[2-3]。MDR-TB患者对利福平、异烟肼等一线抗结核药物耐药，目前临床中多应用WHO推荐的标准化四联方案（左氧氟沙星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、卡那霉素或卷曲霉素）治疗，但效果并不理想[4]。MDRTB治疗问题仍是临床中的难点问题。有研究推荐对耐药结核患者应用利奈唑胺，并指出其有助于提升MDR-TB患者痰菌阴转率，然而其具体应用可行性还存在争议[5]。基于此，本研究以长春市传染病医院2021年1月—2021年12月收治的96例MDR-TB患者为研究对象，展开随机对照研究，探讨在MDR-TB常规二线四联化疗方案治疗基础上应用利奈唑胺的效果及安全性，以期为临床中MDR-TB治疗方案的合理制订提供参考。现将具体研究情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2021年12月长春市传染病医院收治的96例MDR-TB患者，采用随机数表法将患者分为参照组和研究组，每组48例。参照组男25例，女23例；年龄21～59岁，平均年龄（39.17±5.43）岁；病程1～6个月，平均病程（3.94±0.41）个月。研究组男27例，女21例；年龄22～60岁，平均年龄（39.25±5.39）岁；病程1～6个月，平均病程（3.90±0.44）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。两组患者对本研究内容均知情，自愿参与，并签署知情同意书。本研究经长春市传染病医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①痰结核分枝杆菌培养阳性，且CT肺部检查证实有活动性结核病灶，伴或不伴有空洞；②参考《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》[6]，经痰标本检测证实对包括异烟肼、利福平在内的≥2种抗结核药物耐药，确诊为MDR-TB，且对本研究中应用的化疗药物（左氧氟沙星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、卷曲霉素）不耐药；③年龄18～60岁。

排除标准：①有心、肝、脾等重要脏器功能障碍；②伴脑血管疾病、恶性肿瘤、严重创伤或休克；③有精神疾病、认知障碍或因其他原因无法配合研究；④对涉及药物（氧氟沙星胶囊、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠片、卷曲霉素注射液、利奈唑胺片）过敏；⑤无固定住所或不接受随访。

脱落标准：①中途转院；②中途搬家，或因其他原因导致失访；③因患方原因，申请退出研究。

1.3 方法

参照组予以患者标准化四联化疗方案治疗，具体用药情况如下：①左氧氟沙星胶囊（生产企业：江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字H20058258，规格：0.1 g/粒）口服0.4 g/次，1次/d。②丙硫异烟胺（生产企业：上海衡山药业有限公司生产，国药准字H31023065，规格：0.1 g/粒）口服，0.2 g/次，3次/d。③对氨基水杨酸钠片（PA，生产企业：山西天致药业有限公司，国药准字H14021595，规格：0.5 g×100片）口服，1.5 g/次，1次/d。④卷曲霉素注射液（CPM，生产企业：华北制药股份有限公司，国药准字H20173199，规格：1.0 g/支），加0.9%氯化钠溶液溶解，予以患者深部肌内注射，1 g/次，1次/d。参照WHO耐药结核病治疗指南[7]，予以患者8个月强化治疗、12个月巩固治疗，共治疗20个月。

研究组在参照组基础上加用利奈唑胺片（LZD，生产企业：江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20193364，规格：0.6 g×6片）。初始用药剂量为600 mg/次，2次/d。用药期间积极保肝、并监测患者药物耐受情况，依据患者药物耐受程度调整用药剂量，降低至600 mg/d。参照WHO耐药结核病治疗指南[7]，予以患者8个月强化治疗、12个月巩固治疗，共治疗20个月。

1.4 观察指标

①临床症状改善时间：统计两组患者高热、咳嗽、咳痰等症状改善时间。

②痰菌阴转率：分别于治疗后3个月、12个月、20个月，采集痰标本，进行痰结核分枝杆菌检测，参照《结核病诊断细菌学检验分析》[8]，若连续≥60 d阴性，则视为痰菌阴转。痰菌阴转率=痰菌阴转例数/总例数×100%。

③CT肺部病灶吸收率：分别于治疗前、治疗后3个月、12个月、20个月，进行CT肺部检查，将3个月、12个月、20个月的检查结果与治疗前进行比较，观察病灶吸收情况，统计病灶吸收率。病灶吸收率评价参照《肺结核影像学与分级诊断专家共识》[9]：①显著吸收：病灶吸收 ＞50%；②吸收：病灶有吸收，但 ＜50%；③无变化：未见病灶吸收，甚至病灶扩大。病灶吸收率 =（显著吸收+吸收）例数/总例数×100%。

④空洞好转率：经CT检查，观察患者治疗前、治疗后3个月、12个月、20个月的空洞状况，将3个月、12个月、20个月的检查结果与治疗前进行比较，评价空洞好转情况。空洞好转率评价参照《世界卫生组织耐药结核病治疗整合指南（2020年版）》[10]，分为四级：闭合：空洞完全消失；好转：空洞直径缩小超过50%；无改变：空洞直径未发生变化；扩大：空洞直径明显扩大。空洞好转率=（闭合+好转）例数/总例数×100%。

⑤不良反应：统计两组患者治疗20个月期间的不良反应发生率，不良反应包括贫血、胃肠道反应、皮疹、头痛、低血压等。不良反应发生率=（贫血+胃肠道反应+皮疹+头痛+低血压）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析处理，临床症状改善时间等计量资料变量以（±s）描述，经Kolmogorov-Smirnov（K-S）检验方法证实满足正态性、方差齐性条件，两组比较采用独立t检验；痰菌阴转率、肺部病灶吸收率及空洞好转率等计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者病例脱落情况

治疗期间，参照组中1例患者中途转院、1例患者失访，共2例脱落，46例完成全疗程治疗；研究组中1例患者中途失访、脱落，47例患者完成全疗程治疗。

2.2 两组临床症状改善时间比较

研究组高热、咳嗽、咳痰等症状改善时间均短于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床症状改善时间比较 （±s，d ）

表1 两组临床症状改善时间比较 （±s，d ）

组别 例数 高热 咳嗽 咳痰参照组 46 16.85±2.13 17.02±1.47 18.11±1.42研究组 47 14.81±2.45 15.17±1.43 16.25±1.51 t 4.281 6.152 6.117 P 0.001 0.001 0.001

2.3 两组痰菌阴转率比较

研究组治疗3个月、12个月、20个月的痰菌阴转率均高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组痰菌阴转率比较 [n（%）]

2.4 两组CT肺部病灶吸收率比较

研究组治疗3个月、12个月、20个月CT肺部病灶吸收率均高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组CT肺部病灶吸收率比较 [n（%）]

2.5 两组CT肺部空洞好转率比较

研究组治疗3个月、12个月、20个月的CT肺部空洞好转率均高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组CT肺部空洞好转率比较 [n（%）]

2.5 两组不良反应发生率比较

参照组中8例患者发生不良反应，总发生率为17.39%。研究组中10例患者发生不良反应，总发生率21.28%。两组患者不良反应发生率相近，差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者的不良反应均较轻，予以对症处理后短时间缓解，未对治疗造成不良影响。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较 [n（%）]

3 讨论

结核分枝杆菌存在严重耐药问题，这使其临床治疗用药受到限制，临床治疗难度大[11]。MDR-TB对于利福平、异烟肼等一线抗结核药物耐药，而近年间抗结核新药上市少，使其治疗成为医学中的难点问题[12]。长期以来，并无治疗MDR-TB的有效方法，临床中多采用标准化四联化疗方案治疗，尽管具有一定治疗作用，但效果并不理想[13]。本研究中，参照组患者接受标准化四联化疗方案治疗，临床症状改善缓慢，整体效果不佳。该研究结果符合当前临床现状，充分证实有必要探索治疗MDR-TB更为有效的用药方案。

利奈唑胺为噁唑烷酮类抗生素，其对于革兰阳性菌、耐药菌均具有良好抑制、杀伤作用，能够通过抑制细菌蛋白质合成使病原菌凋亡[14]。随着耐药菌的增多，利奈唑胺在临床中的应用日益广泛，许多研究者将其应用于耐药结核治疗当中，获得良好的治疗效果，并认为在抗结核化疗方案基础上联合应用此药更有助于促进痰菌阴转、提升临床治疗效果[15]。本研究在标准化四联化疗基础上，予以研究组患者利奈唑胺治疗，患者的高热、咳嗽、咳痰等症状改善时间缩短，治疗3个月、12个月、20个月的痰菌阴转率、肺部病灶吸收率、空洞好转率均提升，显著高于参照组（P＜0.05）。提示，在MDRTB治疗中联合应用利奈唑胺较单一抗结核化疗更有优势。分析原因：①利奈唑胺对于结核分枝杆菌具有强杀伤作用，其能够通过与核糖体SOS亚基相结合，抑制70S起始复合物生成，于初始阶段抑制mRNA和核糖体连接，抑制细菌蛋白合成，从而促进结核分枝杆菌凋亡[16]。②利奈唑胺的防突变浓度低，杀伤结核分枝杆菌的药时曲线下面积大，其耐药概率很低，使结核分枝杆菌对其较为敏感，不容易发生耐药问题，故在MDR-TB中具有强杀菌作用[17]。③在标准化四联化疗基础上应用利奈唑胺，能够强化对于结核分枝杆菌的杀灭及抑制作用，快速缓解结核中毒反应，从而快速改善患者的高热、咳嗽、咳痰等临床症状；随着结核分枝杆菌被杀灭，患者肺部炎症反应降低，病灶逐渐吸收、空洞愈合，痰菌阴转，全面提升临床治疗效果[18]。

此外，本研究发现，在标准化四联化疗基础上应用利奈唑胺，不会增加研究组患者不良反应，研究组患者不良反应发生率21.28%，与对照组17.39%相近，且症状较轻，予以对症处理后短时间内缓解。上述研究结果充分证实，应用利奈唑胺具有较高安全性，不会增加MDR-TB患者的不良反应。其主要原因：尽管利奈唑胺存在一定用药不良反应风险，但可以通过调整用药剂量予以控制，在用药期间密切监测用药反应状况，基于患者的耐受程度调节用药剂量、并予以保肝干预，能够降低不良反应发生风险，保证用药安全[19-20]。

综上所述，在MDR-TB治疗中应用利奈唑胺，能够提升临床治疗效果，促进症状缓解、痰菌阴转、病灶吸收及空洞好转，而且不会增加不良反应，安全性良好，值得临床应用。