恩替卡韦与复方鳖甲软肝片联用对乙肝肝硬化患者肝功能指标的影响

梁 冰 殷海艳

（吉林省肝胆病医院传染科，吉林 长春，130062）

乙肝是一种常见的传染病，具有传染性强、病程长、易反复发作等特点，容易对肝细胞造成损伤，从而引起肝硬化。乙肝肝硬化主要是指因慢性乙肝病毒感染所致的终末期肝病，肝硬化发病早期通常无明显临床症状，随着病情进展可逐渐引起多种并发症，从而进一步加重病情，威胁患者健康与安全[1]。近年来，消化系统疾病的发生率呈现出明显升高趋势，而乙肝为消化系统疾病中发生率较高且危害性较大的一种疾病[2-3]。药物保守治疗是临床上治疗乙肝肝硬化的常用手段，其中抗病毒及抗肝纤维化药物的应用为治疗乙肝肝硬化的重点，如恩替卡韦等抗病毒药物能够有效抑制病毒，在改善该类患者病情中能够取得一定效果，但尚未达到理想状态。随着研究的深入，临床上逐渐认识到中药在乙肝肝硬化的治疗中能够发挥出明显优势，且用药安全性高，易于被患者接受。复方鳖甲软肝片就是一种具有益气养血、化瘀解毒功效的中药，在乙肝肝硬化患者中能够发挥一定的治疗效果。为达到更好的治疗效果，本研究选取2020年1月—2021年1月收治的120例乙肝肝硬化患者为研究对象，以恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片联用方式展开研究，并与单纯实施恩替卡韦治疗效果进行对比分析，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2021年1月吉林省肝胆病医院收治的120例乙肝肝硬化患者为研究对象，按随机数表法分为对照组和观察组，各60例。对照组患者中男性33例，女性27例；年龄29～70岁，平均年龄（45.22±2.03）岁；病程3个月～7年，平均病程（3.92±0.44）年。观察组患者中男性35例，女性25例；年龄27～73岁，平均年龄（45.44±2.12）岁；病程3个月～6年，平均病程（3.96±0.48）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过吉林省肝胆病医院医学伦理委员会批准，所纳入患者均对本研究内容知晓并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[4]中的相关诊断标准；②患者均对研究药物耐受，无药物过敏史或禁忌证。

排除标准：①配合度不佳者；②不耐受研究者；③临床资料不完整者。

1.3 方法

对照组采用口服恩替卡韦（生产企业：佛山德芮可制药有限公司，国药准字H20223001，规格：0.5 mg）治疗，0.5 mg/次，1次/d。

观察组采用恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片（生产企业：内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，国药准字Z19991011，规格：0.5 g/片）治疗，其中恩替卡韦用药方法与用药量同对照组，复方鳖甲软肝片口服用药，2 g/次，3次/d。

两组均连续用药6个月。

1.4 观察指标

①比较两组经不同方式治疗后的临床疗效及HBV-DNA转阴率，其中HBV-DNA转阴情况以荧光定量聚合酶链式反应法进行检测评估，以检测结果≤500拷贝数/mL为阴性，以结果＞500拷贝数/mL为阳性。临床疗效根据HBV-DNA转阴情况、症状及体征改善情况等进行评估。显效：治疗后患者HBV-DNA转阴，同时肝脾肿大基本消失，丙谷转氨酶恢复正常；有效：HBV-DNA转阴或水平有所下降，同时肝脾肿大有所缓解，丙谷转氨酶正常；无效：未达到上述标准[5]。总有效率 =（显效+有效）例数/总例数×100%。

②比较治疗前后两组血肝功能指标。以贝克曼AU5800全自动生化分析仪测量对比两组治疗前后两组肝功能指标变化情况，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）等指标。

③比较治疗前后两组肝纤维化指标。采用放射免疫法检测，指标包括血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、IV型胶原（IV-C）等。

④对比两组治疗前后肝脏硬度值、脾脏大小、门静脉内径及肝脏储备功能变化情况。肝脏硬度值以肝脏瞬时弹性成像进行测定；脾脏大小及门静脉内径均以法国声科Aixplorer 超声图像诊断仪进行测定；肝脏储备功能以Child-Pugh分级标准进行评估，该标准共涉及5个指标，各指标评分均为1～3分，总分为5～15分，评分越高表示肝功能储备功能越差[6]。

⑤统计对比两组患者不良反应发生情况，包括腹胀、呕吐、恶心、头晕等。不良反应发生率 =（腹胀+呕吐+恶心+头晕）例数/总例数×100%。

1.5 统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，采取t检验或重复方差F检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效及HBV-DNA转阴率比较

观察组治疗总有效率及HBV-DNA转阴率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者的临床疗效及HBV-DNA转阴率比较 [n（%）]

2.2 两组患者肝功能指标变化情况比较

治疗前，两组患者ALT、ALB、TBIL、AST等指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者上述指标均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者肝功能指标变化情况比较 （±s）

表2 两组患者肝功能指标变化情况比较 （±s）

组别 ALT（U/L） ALB（g/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 165.23±9.97 52.84±4.03 26.85±3.16 38.47±4.20 158.93±18.25 55.89±5.27 52.03±6.11 27.29±3.18对照组 165.30±8.89 68.39±4.88 26.84±3.30 31.77±3.75 158.37±18.30 69.95±6.12 52.05±6.20 35.89±4.20 t 0.041 19.032 0.017 9.217 0.168 13.485 0.018 12.645 P 0.968 ＜0.001 0.987 ＜0.001 0.867 ＜0.001 0.986 ＜0.001

2.3 两组患者肝纤维化指标比较

治疗前，两组患者HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C指标水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者上述指标均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者肝纤维化指标比较（±s）

表3 两组患者肝纤维化指标比较（±s）

组别 HA（ng/mL） LN（ng/mL） PC-Ⅲ（ng/mL） IV-C（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 159.93±14.32 127.35±9.18 215.89±15.32 155.39±10.83 156.38±9.19 105.39±7.38 114.20±8.11 78.32±6.69对照组 158.89±14.48 144.23±11.35 216.03±14.99 185.93±12.49 155.40±9.40 119.34±8.12 113.99±9.12 89.18±7.37 t 0.396 8.957 0.051 14.310 0.577 9.848 0.133 8.451 P 0.693 ＜0.001 0.960 ＜0.001 0.565 ＜0.001 0.894 ＜0.001

2.4 两组患者肝脏硬度值、脾脏大小、门静脉内径及肝脏储备功能变化情况比较

治疗前，两组患者肝脏硬度值、脾脏大小、门静脉内径及Child-Pugh评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者脾脏大小、门静脉内径比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但观察组患者肝脏硬度值及Child-Pugh评分均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者肝脏硬度值、脾脏大小、门静脉内径及肝脏储备功能变化情况比较 （±s）

表4 两组患者肝脏硬度值、脾脏大小、门静脉内径及肝脏储备功能变化情况比较 （±s）

组别 肝脏硬度值（kPa） 脾脏大小（cm×cm） 门静脉内径（mm） Child-Pugh评分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 12.21±2.14 9.83±1.30 52.03±8.12 45.34±3.33 12.44±1.30 11.08±1.08 8.32±1.24 5.33±1.08对照组 12.30±2.21 11.21±1.25 51.99±8.23 45.42±3.29 12.38±1.27 11.12±1.14 8.36±1.30 6.98±1.22 t 0.227 5.927 0.027 0.132 0.256 0.197 0.172 7.844 P 0.821 ＜0.001 0.979 0.895 0.799 0.844 0.863 ＜0.001

2.5 两组患者不良反应情况比较

两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应情况比较 [n（%）]

3 讨论

乙肝为临床常见病，随着病情发展容易引发肝硬化，而肝硬化发生则可加重乙肝病情，增加临床治疗难度[7-8]。目前，临床上对于乙肝肝硬化的治疗多以抗病毒及抑制肝纤维化为主，而核苷（酸）类似物及干扰素则为当前临床上治疗该病较为常用的抗病毒药物[9-10]。

本研究中对照组以恩替卡韦治疗，该药物属为聚合酶活性鸟嘌呤核苷类似物，可对HBV-DNA复制进行抑制，从而发挥治疗效果、减轻肝组织炎症坏死程度[11-12]。本研究中对照组经该药物治疗后，患者肝功能、肝纤维化指标均有所改善，提示恩替卡韦在改善乙肝肝硬化中可发挥一定积极作用，但单纯用药的效果仍有较大提升空间[13]。且临床研究发现，长期使用恩替卡韦治疗还会导致病毒的耐药性增加，从而影响到治疗效果。为此，本研究中针对观察组患者在恩替卡韦治疗的同时配合使用复方鳌甲软肝片治疗，结果显示观察组治疗总有效率、HBV-DNA转阴率、肝功能指标改善程度均优于对照组（P＜0.05）。这表明此两种药物联合应用对乙肝肝硬化患者病情改善、肝功能改善中的作用更显著，并可以进一步抑制HBV-DNA复制。同时，观察组患者治疗后肝纤维化指标均优于对照组（P＜0.05），表明两种药物联合对改善患者肝纤维化状态同样有积极作用。肝硬化属于“疤积”“积聚”范畴，并将健脾补肝、活血化瘀、通经活络作为治疗的关键[14]。复方鳖甲软肝片是一种中药片剂，其主要成分为党参、赤芍、当归、鳖甲、莪术、冬虫夏草、黄芪等中药。其中，鳖甲可发挥滋阴潜阳、退热除蒸、软坚散结的作用，且现代药物研究显示，鳖甲还可起到抗肿瘤、调节免疫、抗疲劳、抗肝纤维化及预防辐射损伤的功效[15-16]；赤芍则可起到散瘀止痛、清热凉血的作用；当归则可发挥调经止痛、补血活血、润肠通便的效果；黄芪则能够益卫固表、补气升阳，同时还可起到托疮生肌、利水消肿的作用，且现代药物研究显示，黄芪有利于提升机体免疫力，并且可抗衰老、抗病毒[16]；冬虫夏草属于药用真菌的一种，可起到益肾保肺、止咳化痰、止血的作用，且现代药物研究显示，冬虫夏草能够双向调节机体免疫功能[16]；党参则有生津养血、补中益气的作用[17]；莪术可起到活血破瘀、消积止痛的效果。诸药合用可发挥协同功效，达到养血柔肝、软坚散结、健脾益气、化瘀解毒的效果[18-19]。目前，现代医学研究发现，复方鳖甲软肝片能够对肝星状细胞活化情况产生抑制，并且诱导活化的肝星状细胞死亡，使得细胞外基质合成过程被阻断，发挥抗纤维化效果[20]。此外，复方鳖甲软肝片的药性较为温和，用药后通常不会引起较多明显的、严重的不良反应，部分患者可见轻度消化道反应，无需用药可自行缓解。本研究中两组患者不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），提示两者联合使用不会增加药物不良反应，安全性较高。

综上所述，复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦在乙肝肝硬化治疗中可发挥积极效果，有利于改善患者肝功能状况，且不会增加治疗不良反应，安全性较高，可在临床中使用。