联合口服SGLT-2抑制剂、中药“肾四味”对Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾病患者蛋白尿水平的影响

王晓强，王晓雷，于佳佳，邢锐

青岛大学附属青岛市中心医院 青岛大学第二临床医学院中医科，山东青岛 266000

在我国终末期肾病的病因中，糖尿病肾病已经超过肾小球肾炎位居第一［1］。根据糖尿病肾病诊断标准，Ⅲ期为早期糖尿病肾病，出现持续微量白蛋白尿，Ⅳ期糖尿病肾病为临床期糖尿病肾病，尿蛋白逐渐增多。早期预防和治疗糖尿病肾病并延缓其进展，对于改善患者预后有十分重要的意义。应用ACEI 或ARB 类降压药物均可延缓糖尿病肾病的进展［2］，但由于ACEI或ARB类药物使用需要考虑患者肾功能，其在2 型糖尿病伴慢性肾病患者中的应用受到限制。SGLT-2 抑制剂可选择性抑制肾脏中SGLT-2 的活性，增加尿糖排泄，降低血糖水平［3］；SGLT-2 抑制剂还可减少尿白蛋白排泄，通过收缩入球小动脉纠正肾小球高滤状态、抑制全身炎症反应和氧化应激、增强肾脏球管反馈等发挥肾脏保护作用［4-6］；同时，该药还有心、肾器官保护作用［7-9］。但SGLT-2 抑制剂的药理作用依赖一定水平的肾小球滤过率，在治疗过程中需监测肾功能。目前现代医学疗法并不能有效延缓糖尿病肾病蛋白尿的进展。蛋白尿属于中医的“精微”范畴，宜藏而不宜泄。五脏中统摄精微物质的关键在脾、肾两脏。“脾升清”“肾藏精”，清气不升、肾不藏精，则精气下漏，发生蛋白尿。脾肾两虚是蛋白尿的主要病因，健脾补肾是减少蛋白尿的主要治疗原则。补肾中药“肾四味”包括枸杞子、菟丝子、补骨脂、淫羊藿四味中药，归经为脾肾经，可起到补脾益气、益肾固精的功效。本研究观察了SGLT-2 抑制剂联合中药“肾四味”辅助治疗糖尿病肾病对蛋白尿的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2021年12月于青岛市中心医院中医科住院的Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾病患者80 例进入研究，男42 例、女38 例，年龄33 ～ 76岁。患者均参照《糖尿病诊断标准》（1999 年WHO标准）和《糖尿病肾病分期诊断标准》（中国2型糖尿病防治指南2017 年版）确诊，符合2 型糖尿病肾病、分期Ⅲ～Ⅳ期且肾功能正常。排除依从性较差的患者，妊娠期或哺乳期妇女，有严重精神障碍的患者，有严重的心、肝、脑等器官并发症或其他严重原发病者，有糖尿病酮症酸中毒或合并感染者，合并严重高血压（超过180/110 mmHg）者，不能按规定控制饮食、服药和进行指标检测者，合并泌尿系统感染者，1型糖尿病患者，HbA1c＞10.0%者。采用随机数字表法将80 例糖尿病肾病患者分为对照组（男11 例、女9 例）、安达唐组（男11 例、女9 例）、肾四味组（男11例、女9 例）、联合组（男9 例、女11 例），每组20 例。各组患者性别、年龄、糖尿病病程、HbA1c水平差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 各组年龄、糖尿病病程、HbA1c水平比较（± s）

表1 各组年龄、糖尿病病程、HbA1c水平比较（± s）

组别联合组肾四味组安达唐组对照组n 20 20 20 20年龄（岁）57.95 ± 9.53 59.25 ± 8.66 59.65 ± 9.85 55.25 ± 9.45糖尿病病程（年）8.30 ± 3.63 7.35 ± 3.54 7.85 ± 3.51 7.35 ± 4.73 HbA1c（%）8.57 ± 1.00 8.03 ± 1.06 7.83 ± 1.26 7.87 ± 1.46

1.2 治疗方法 四组均给予生活方式干预、糖尿病教育、降糖、降压、降脂等基础治疗。基础治疗包括胰岛素皮下注射和（或）非SGLT-2 抑制剂口服降糖药物控制血糖；合并高血压者加用钙离子拮抗剂（拜新同或氨氯地平）、1次/天，禁用ACEI 类及ARB 类降压药物治疗；心率快者加β受体阻滞剂（酒石酸美托洛尔片）；合并高脂血症者根据具体情况给予他汀类药物或贝特类药物降脂治疗。对照组仅给予基础治疗；安达唐组加用安达唐10 mg，1 次/天；肾四味组加用中药“肾四味”（枸杞子30 g、菟丝子30 g、补骨脂30 g、淫羊藿15 g）治疗，水煎服，1 剂/天，早晚各服200 mL；联合组加用安达唐10 mg、1 次/天，并给予中药肾四味水煎服、1剂/天、早晚各服200 mL。四组共治疗2周，期间根据血糖变化情况，调整药物或胰岛素剂量，使血糖控制达标。

1.3 尿蛋白检测 各组治疗2 周后采用化学发光法检测24 h尿微量白蛋白。

1.4 不良反应观察 治疗过程中监测肝肾功能，观察各组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0 统计软件。计量资料先进行正态性分布检验及方差齐性检验，若呈正态分布、方差齐，以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，组内治疗前后比较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以M（IQR）表示，先将数据进行对数转换，符合正态分布后再进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

对照组治疗前后24 h尿微量白蛋白水平分别为225（545.0）、210（522.5）mg，安达唐组分别为160（372.5）、75（272.5）mg，联合组分别为200（265.0）、45（77.5）mg，肾四味组分别为110（77.5）、55（50.0）mg。数据经对数转换后，符合正态分布，经检验，对照组治疗前后比较24 h尿微量白蛋白水平差异无统计学意义（P＞0.05）。安达唐组、肾四味组、联合组治疗后24 h尿微量白蛋白水平低于治疗前和治疗后的对照组，且联合组治疗后24 h 尿微量白蛋白降低幅度最大（P均＜0.05）。见表2。各组均未发生明显不良反应，治疗前后肝肾功能均在正常范围，治疗期间未发生低血糖等严重不良事件。

表2 各组治疗前后24 h尿微量白蛋白水平比较（mg，± s）

表2 各组治疗前后24 h尿微量白蛋白水平比较（mg，± s）

注：与同组治疗前相比，*P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05；与联合组相比，△P＜0.05。

组别联合组肾四味组安达唐组对照组n 24 h尿微量白蛋白治疗前2.36 ± 0.44 2.04 ± 0.51 2.40 ± 0.50 2.37 ± 0.59治疗前后差值0.53 ± 0.26 0.24 ± 0.15△0.35 ± 0.36△-0.05 ± 0.20 20 20 20 20治疗后1.83 ± 0.57*#1.80 ± 0.49*#2.05 ± 0.60*#2.42 ± 0.61

3 讨论

糖尿病肾病一般采用中西医结合治疗方法。现代医学治疗本病，在良好控制血糖、血压、血脂的基础上，联合ACEI/ARB类药物及改善微循环治疗，在一定程度上可减少蛋白尿，延缓糖尿病肾病进展［10-11］。降糖药物SGLT-2 抑制剂有明确的肾脏保护作用。国外研究显示，SGLT-2 抑制剂达格列净可明显减少蛋白尿［12］。但西药治疗存在一定局限性，由于药物的不良反应和患者的个体差异，临床治疗效果不甚理想。本研究中，对照组在常规降糖、降压及饮食控制治疗后，24 h 尿微量白蛋白水平未见明显改善，提示常规治疗并不能有效降低早期和临床期糖尿病肾病患者的蛋白尿水平。中医理论认为，糖尿病肾病是在肾虚的基础上出现血瘀的病理因素，进一步发展产生湿浊邪毒，从而发生水肿病变［13］。因此，补肾活血、化瘀散结、泄浊排毒等疗法，有助于保护肾功能，避免发展到肾衰、尿毒症。糖尿病肾病的发生是逐渐进展的，微量蛋白尿是肾脏早期损害的指标，从微量蛋白尿发展至临床蛋白尿需要较长时间，若能及时筛查并积极治疗，有效减少蛋白尿，有助于延缓肾病进展至终末期。

中医理论认为，糖尿病肾病的主要病位在肾，“本虚标实”“虚实夹杂”是其基本病机，脾肾亏虚是其发病基础［14］。肾脏具有贮藏五脏六腑之精的作用，有封固闭藏脏腑精气而不妄泄的功能。尿中的蛋白质属于精微物质，应用补肾疗法可起到减少尿蛋白的效果。《素问·六微旨大论》篇云：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危。故非出入，则无以生长壮老已；非升降，则无以生长化收藏。是以升降出入，无器不有。”人体五脏六腑、四肢百骸所有组织的生理活动均包含气机的升降出入运动。肾脏依赖于“升清降浊”的功能维持着机体代谢的平衡［15］。病理状态下，饮食失节、情志失调、劳欲过度或先天禀赋不足，均可引起肾藏脏腑功能紊乱，津液的生成、运输、排泄障碍，形成水、湿、痰、瘀等病理产物，进一步损伤肾络，影响肾脏“升清降浊”的功能，肾虚蒸腾气化不利，就会发生“清者不升，浊者不降”，使糖尿病肾病病情逐渐加重。SGLT-2 抑制剂有改善肾功能的作用，其可作用于近端肾小管，抑制Na+和葡萄糖重吸收，使转运至致密斑的Na+和葡萄糖增多，通过管球反馈使入球小动脉收缩，减轻肾小球高灌注、高压力、高滤过，从而保护肾小球功能。笔者认为，SGLT-2 抑制剂的排钠作用可理解为肾脏的“降浊”功能，而固护蛋白不致外泄应视为肾脏的“升清”功能。使用补肾中药联合SGLT-2抑制剂，即在一定程度上增强肾脏的“升清降浊”功能，恢复肾脏的阴阳平衡，进而减少蛋白尿，改善肾功能。

中药“肾四味”包括枸杞子、菟丝子、补骨脂、淫羊藿四味中药，其共同归经为肾经，药性平和、温而不燥、润而不腻，具有补肾之功效。“肾四味”补肾的功效显著。枸杞子、菟丝子、淫羊藿入肝肾经，补骨脂入脾肾经，体现了“肝肾同源”“脾肾双补”的治疗理念。淫羊藿配补骨脂，一个长于补命门之火，一个长于补肾涩精，两药相合，能增强补阳固精之功效。四味相配，补骨脂、淫羊藿补肾阳，菟丝子阴阳双补，枸杞子补肾阴，由此阴阳双补，以阳为主，且药性整体微温，从而达到补肾固精、减少蛋白尿的作用。SGLT-2 抑制剂降低血糖的机理是通过肾脏排出葡萄糖。中医理论认为，葡萄糖也是人体的精微物质，应当“封藏”于体内，该类药物促进葡萄糖的排泄不利于肾脏的“封藏”功能，而配伍补益脾肾的中药“肾四味”治疗，一定程度上可减少这种不良影响。本研究结果显示，安达唐组、肾四味组、联合组治疗后24 h尿微量白蛋白水平低于治疗前和治疗后的对照组，且联合组治疗后24 h 尿微量白蛋白降低幅度最大，即SGLT-2 抑制剂联合补肾药物较单独使用SGLT-2 抑制剂更有助于减轻蛋白尿。此外，肾脏的“升清”功能要与脾的“升提”功能相协助，才能更好地固护机体的精微物质不外泄［16］。近年来众多医家认为蛋白尿的发生与脾肾两脏关系密切［17］。“脾主升清”“肾主封藏”，脾的统摄及肾的摄纳功能正常，精微物质才能保留。因此，脾肾两虚是导致蛋白尿的关键。中药“肾四味”以补肾为主，同时兼顾补脾；以补阳为主，同时兼顾养阴；脾肾阴阳双补，能更好地恢复肾脏的“升清降浊”功能，因此，在减少蛋白尿方面更具优势。本研究各组治疗前后肝肾功能均在正常范围，治疗期间未发生低血糖等严重不良事件，未见明显不良反应发生，提示中西医结合治疗糖尿病肾病的有效性及安全性较好。

本研究证实了补肾中药“肾四味”在降低Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾病患者尿微量白蛋白水平方面的有效性，在应用SGLT-2 抑制剂安达唐的基础上联合“肾四味”治疗，可进一步降低尿微量白蛋白水平，延缓糖尿病肾病进展，预防肾脏不良结局事件的发生。