Woodhouse-Sakati综合征研究现状

蒋鹏 孙聪聪 陈光敏 周厚地

Woodhouse-Sakati综合征(Woodhouse-Sakati syndrome，WSS)也称为性腺功能减退、脱发、糖尿病、智力低下和锥体外系综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由DCAF17(既往被称为C2orf37)基因纯合或复合杂合突变引起，以显著的内分泌系统、神经系统以及外胚层器官病变为特征[1-5]。患者多为近亲结婚生育的后代。1983年沙特阿拉伯的Woodhouse等[6]首次报告了2个家系共计6例患者(男、女分别3例)[6]，患者临床表现为性腺功能减退、不同程度的脱发、高血糖、智力减退、听力下降以及心电图异常，被命名为WSS，此后陆续有其他WSS病例被报道。本病临床表型异质性高，临床症状和体征表现多样。其中大部分WSS患者来源于中东地区。目前全世界范围内报道的WSS患者不足100例，我们团队于2021年报道了国内首个WSS家系[7]。本文就WSS临床特征、诊断及治疗予以综述。

1 临床特征

1.1 内分泌系统

1.1.1 性腺功能减退：WSS患者均存在性腺功能减退，表现为青春期延迟、早期Tanner分期及第二性征缺乏，女性患者多为高促性腺激素性性腺功能减退，而男性患者多为低促性腺激素性性腺功能减退，有部分患者性腺功能减退分类不明确(既不符合高促性腺激素性，也不符合低促性腺激素性)[8]。女性通常存在原发性闭经、子宫及卵巢发育不全[2,8]，男性患者外生殖器及睾丸大小正常或偏小，睾丸通常处于正常位置[2,6,8]，但Rachmiel等[9]描述了1例WSS患者存在隐睾症。Woodhouse等[6]报道了1例女性患者卵巢的病理学检查为纤维组织而无可识别的卵母细胞，1例男性患者睾丸活检提示精子发生过少，以支持细胞占优势以及少量睾丸间质细胞，部分生精小管萎缩伴有基底膜增厚。Agopiantz等[8]报道1例男性患者精液分析为无精子症。患者通常不伴有嗅觉缺失或减退。

1.1.2 糖尿病：Agopiantz等[8]提示约63.9%(23/36)的病例报告有糖尿病，而≥25岁人群中患有糖尿病的比例高达93.8%(15/16)，<25岁患者人群中高血糖的比例仅40.0%(8/20)，提示WSS患者随着年龄的增长，糖尿病的发病率有增加趋势。胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素依赖型糖尿病均有报道[2]。患者通常青年起病[10]，表现为高血糖伴不适当的低血清胰岛素水平[6]，提示WSS患者存在胰岛β细胞功能损害，但无自身免疫型糖尿病依据[6,8]。目前笔者未发现WSS患者发生糖尿病酮症酸中毒的报道，即使血糖水平很高的情况下，提示WSS患者的糖尿病无酮症倾向。部分文献将WSS患者的糖尿病描述为2型糖尿病[8,11,12]，笔者认为欠妥，WSS是一种有明确致病基因的遗传综合征，将WSS的糖尿病分型为特殊类型糖尿病可能更恰当。

1.1.3 胰岛素样生长因子1(IGF-1)降低：Al-Semari等[2]发现最显著和最一致的生化异常是IGF-1水平低下。随后报道完成IGF-1检测的病例均提示存在低IGF-1[8,9,13-17]，生长激素水平通常正常，仅个别患者被报道生长激素水平偏低。IGF-1减少且生长激素水平正常在女性中更为明显[14]。IGF-1降低的病理生理机制尚不清楚，有假设提出垂体和(或)下丘脑功能缺陷、生长激素浓度过低或一定程度的生长激素受体不敏感而导致的生长激素效应不足及性腺功能减退导致的性类固醇降低(低水平的循环类固醇会干扰IGF-1的合成)等机制导致IGF-1水平降低[8]。WSS患者中IGF-1水平下降的后果目前尚不清楚，患者身高、体重、头围未见明显异常，无身材矮小情况[2]。

1.1.4 甲状腺功能减退症：Woodhouse等[6]首次报道的病例中无甲状腺功能减退情况，但后续Al-Semari等[2]发现9例患者存在原发性甲状腺功能减退，其中临床甲状腺功能减退5例、亚临床甲状腺功能减退4例。Agopiantz等[8]报告，存在亚临床甲状腺功能减退2例。这些甲状腺功能减退患者甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体等甲状腺自身抗体通常阴性。1例WSS患者最初甲功正常，但在随访的过程中出现了继发性甲状腺功能减退[17]。一项研究提示约有36%的WSS患者存在甲状腺功能减退，且多从儿童期到青少年期开始发病[10]，促肾上腺皮质轴以及催乳素通常无明显异常[2,6,8,14]，但Sendur等[17]报道了1例患者ACTH、皮质醇均偏高，但无皮质醇过多或缺乏的症状和体征，1 mg过夜地塞米松抑制试验可被抑制。

1.2 神经系统 有研究通过WSS患者的神经系统表现(智力残疾、感音神经性耳聋、构音障碍、吞咽困难、肌张力障碍、齿轮样强直、震颤、舞蹈样动作、共济失调、癫痫发作共10种表现)，根据神经损伤量表(NIS)评分[18]将WSS分类为2种临床类型[19]。(1)1型WSS(NIS评分2～3分)，疾病进展较快，预后不佳，临床表现为严重的和进行性的神经功能障碍严重的智力残疾和肌张力障碍。导致患者生活质量和日常生活活动严重受损，1型WSS以局灶性肌张力障碍起病为特征，随后持续发展为全身性肌张力障碍、构音障碍、严重残疾和行走受限，疾病进展的平均持续时间为(7.4±3.6)年(4～12年)。(2)1型WSS患者首次出现神经系统受损症状的平均年龄为(12.6±4.5)岁(年龄范围9～17岁)。2型WSS(NIS评分0～1分)，疾病进展缓慢，预后较好，不存在或仅存在轻微的神经系统受损表现，不影响日常生活活动,患者神经系统损伤症状表现为局灶性/多灶性肢体或颈部肌肉肌张力障碍、帕金森综合征。患者首次发生神经系统损伤症状的平均年龄为(18.1±4.3)岁(14～21岁)。1型WSS患者神经系统表现首次出现的平均发病年龄早于2型WSS患者，智力残疾发生率显著高于2型患者。

1.2.1 锥体外系症状：锥体外系通常表现为异常的肌肉张力和异常姿势，伴随着不自主的舞蹈样动作和肌张力障碍运动，导致步态困难、脊柱侧凸、构音障碍(可能合并有高声调嗓音)和吞咽困难，随着肌张力障碍进展甚至不能活动，但即使是处于晚期阶段WSS患者的眼球运动均正常[2,20]。这些神经系统症状出现的年龄10～20岁[2]。家系间甚至同一家系内存在着明显的表型变异，在具有相同类型致病的突变基因患者中仅部分存在着锥体外系表现[2]。文献报道的肌张力障碍的发生率为42%～67%[8,19]，≥25岁WSS患者中肌张力障碍的发生率则高达89%(16/18)[8]，以局灶性肌张力障碍最常见[11]。部分患者伴有震颤、共济失调及帕金森样症状[18,21,22]。

1.2.2 智力低下：文献报道45%～87%的病例存在智力障碍[8,10,18]，程度轻至重度不等[2,6,8,18]，且同一家族内的WSS患者智力情况可存在明显差异[8]，通常于儿童时期发病，部分患者伴有攻击行为[10]。

1.2.3 双侧感音神经性耳聋：30%～76%的病例报告了双侧感音神经性耳聋[8,10,18]，多为轻中度双侧感音神经性耳聋，为语后聋，通常开始于儿童期至青春期[2,6,8,10,12,14,20]。

1.2.4 神经影像学异常：Abusrair等[11]回顾总结了26例WSS患者的脑部核磁共振成像情况，均有异常发现。20例患者中可见部分空蝶鞍和小垂体(76.9%)，大部分患者垂体柄偏小。WSS患者的平均垂体体积明显小于健康对照组。观察到苍白球铁沉积者19例(73%)，其中黑质和红核受累6例(23%)，部分患者尽管在临床上存在全身性或局灶性肌张力障碍，但在核磁共振成像上没有铁沉积的证据。在T2加权和FLAIR图像上，出现脑白质异常18例(69.2%)，以额顶部和脑室周围为主，少部分患者出现基底节、丘脑和幕下结构受累，所有的脑白质病变均无强化且保留皮层下U纤维。患者年龄越大，脑白质病变越严重。出现扩大的血管周围间隙(程度从1型到3型不等)4例(15.3%)。发现存在胼胝体压部扩散受限2例(7.6%)。存在多个皮质下扩散受限1例(3.8%)。对6例患者脑部核磁共振成像情况随访，均观察到脑白质病变扩大及铁沉积的进展。Sendur等[17]报道了1例WSS患者垂体核磁共振成像显示同时存在小垂体及垂体铁沉积。

1.2.5 癫痫发作：个别患者被报道存在癫痫发作[11,20,21]，多于童年早期发病。Bohlega等[19]统计发现仅约10.5%患者存在癫痫发作情况，是一种相对较少出现的神经系统症状。

1.2.6 诱发电位异常：Abusrair等[1]发现对13名经过基因确诊的WSS患者通过不同的诱发电位模式进行评估[包括脑干听觉诱发电位、图形翻转视觉诱发电位以及胫神经和(或)正中神经的体感诱发电位]。所有诱发电位模式均显示不同程度的异常,全部13例患者均记录到图形翻转视觉诱发电位，有9例患者发现异常结果，其中7例患者在依次刺激右眼和左眼后，P100潜伏期延长，2名患者在单眼刺激后出现P100潜伏期异常；10例患者的正中神经体感诱发电位被记录到，其中6名患者的皮质N19反应延长；11名患者进行了胫神经体感诱发电位检查，其中8名患者出现异常，表现为P37皮质反应缺失或延长，而腘窝的外周电位正常；只有2例患者的脑干听觉诱发电位异常，提示波Ⅲ和波Ⅴ潜伏期延长;5例听力障碍患者的脑干听觉诱发电位结果正常。推测潜在的髓鞘功能障碍可能在WSS的病理生理学、病程和表型变异中起作用。

1.2.7 其他神经系统表现：Gül等[12]报道了1例患者其神经系统检查显示感觉受损、下肢远端肌肉力量轻度减弱、闭目难立征阳性、腱反射弥漫性缺失、双侧巴宾斯基征可疑阳性。肌电图提示感觉运动性多发性神经病变。颅脑CT检查正常。其神经系统检查和电生理检查结果提示中枢及周围神经系统均受累。Schneider等[20]亦报告了有患者存在伴袜套样感觉减退的周围神经病变、腱反射减弱，但患者肌力正常。

1.3 外胚层器官 WSS患者均存在完全或部分脱发，以额颞顶部明显，头发细且稀疏，伴眉毛、睫毛、体毛脱落或稀少，通常始于儿童时期，且随着年龄增长而加重[2,6,8,10,12,17]。部分患者伴有面部皮肤皱纹[2,8,12,17,20]、皮肤薄[12]。牙齿、指甲等通常无明显异常[6]，但Gül等[12]报告了1例患者存在脚趾甲营养不良、增厚及凹陷情况，Steindl等[23]报道了3例患者存在部分牙缺失，Ali等[10]报告了1例患者存在先天性无齿症。

1.4 其他表现

1.4.1 心电图异常：个别患者被报道存在心电图异常，主要表现为ST段和T波异常，患者通常无明显心脏不适症状[2,6,17,20,24]。

1.4.2 双侧圆锥角膜：有WSS患者合并圆锥角膜的报道[14,20,25]，与普通人群相比，WSS患者圆锥角膜的发病率可能有所增加。有研究对24例WSS患者进行详细眼科检查，发现22例患者存在圆锥角膜，发生率高达92%，其中有20例患者合并近视，有2例患者合并散光[10]。提示WSS患者有必要眼科检查。

1.4.3 异常的身体特征：高额头、枕骨扁平、三角脸、鼻根突出、眶距增宽、睑裂下斜等[10,12,25]。

1.4.4 出生缺陷：Sendur等[17]报告1例患者存在室间隔缺损、肠旋转不良情况。

2 诊断及鉴别诊断

2.1 诊断 先证者具有提示性临床发现，并通过分子遗传学检测鉴定存在DCAF17双等位基因突变，从而确定诊断。

2.2 DCAF17基因 2008年Alazami等[4]首次于染色体2q31.1上发现了DCAF17基因(HGNC:25784)，并在该基因中检测到c.436delC纯合突变。由于可变剪接，本基因可形成多个转录本，NCBI Datasets共收录了该基因的16个转录本信息，包括NR_028482.2、XR_001738961.1、XM_017004998.1、XM_017005002.1、XM_006712767.1、NM_025000.4、NM_001164821.2、XM_017004995.1、XM_011511881.1、XM_011511882.1、XM_017004997.1、XM_017004999.1、XM_017005000.1、XM_017004996.1、XM_017005001.2、XM_006712768.1，其中NM_025000.4(编码NP_079276.2亚型，520个氨基酸长度)和NM_001164821.2(编码NP_001158293.1亚型，453个氨基酸长度)为该基因的主要转录本，分别含有14个外显子、12个外显子。通过NCBI的ClinVar数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/)可查询DCAF17基因的变异信息。其他数据库，如DCAF17 database(https://databases.lovd.nl/shared/genes/DCAF17)收录38条DCAF17变异信息(其中10种致病性突变、2种可能致病性突变)，HGMD专业版数据库报告了24种变异信息(其中18个突变信息与WSS发病相关)[7]，我们团队于2021年报道了1种新的无义突变c.1111delA(p.Ile371Ter)[7]，丰富了DCAF17基因的变异信息。结合HGMD数据库数据及2021年2篇文献[7,26]报道的新的DCAF17基因突变信息，我们总结了与WSS相关的DCAF17基因突变数据共20种，包括4种无义突变(c.1111delA、c.341C>A、c.906G>A以及c.387G>A)、10种移码突变(c.1488_1489delAG、c.1238delA、c.270delA、c.270dupA、c.289dupA、c.127-3_127-1delTAGinsAA,、c.995delT、c.436delC、c.459-7_499del以及c.50delC)、1种起始密码子缺失突变(c.1A>G)、5种内含子突变导致DCAF17基因的错误定位(c.321+1G>A、c.1422+5G>T、c.1091+2T>C、c.1091+1G>A以及c.1091+6T>G)。本基因编码一种核仁蛋白DDB1- and CUL4-associated factor 17，此种蛋白可能作为E3泛素-蛋白连接酶复合物CUL4-DDB1的底物受体发挥作用[27]。该蛋白在大脑、皮肤、肝脏以及雄性小鼠的生精小管中表达，在一定程度上与WSS患者的多器官受累相关[4]。

2.3 鉴别诊断

2.3.1 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH)[28]：本病主要表现为孤立性促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏，导致垂体促性腺激素分泌降低，进而引起性腺功能不足。临床上表现为低促性腺激素性性腺功能减退。IHH分为两大类：伴有嗅觉障碍者称为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome，KS)；嗅觉正常者，称为嗅觉正常的IHH(normosmic IHH，nIHH)。部分患者可通过基因筛查发现突变基因。本病患者通常无脱发表现，nIHH患者神经影像学检查通常无明显异常，KS患者可发现嗅球嗅束发育不全，而WSS患者有脱发及神经影像学异常发现，且无嗅觉减退报道，可鉴别。

2.3.2 特纳综合征(Turner syndrome，TS)[29]：TS由体细胞中的一条X染色体完全或者部分缺失所致，患者卵巢被条索状纤维组织所取代，表现为高促性腺激素性性腺功能减退，伴身材矮小、躯体畸形及内分泌异常(如糖代谢异常、自身免疫性甲状腺炎)等，外周血染色体核型分析可明确诊断。本病患者多为散发，通常无明显神经系统表现及脱发，智力多正常，矮身材是其重要特征，且患者的糖代谢异常及甲状腺功能异常多伴有自身免疫性证据，可与WSS鉴别。

2.3.3 克莱恩费尔特综合征(Klinefelter syndrome)[30]：简称克氏综合征，是由于额外X染色体所致，以睾丸曲细精管进行性玻璃样变为主要特征，是男性高促性腺激素性性腺功能减退症最常见的原因，可伴有男性乳腺发育、糖脂代谢异常、肥胖、骨质疏松、肌力下降、认知异常等，外周血染色体核型分析是诊断克氏综合征的金标准。本病患者通常无明显脱发、锥体外系症状等表现，且表现为高促性腺激素性性腺功能减退，而男性WSS患者多为低促性腺激素性性腺功能减退，可鉴别。

2.3.4 脑组织铁沉积神经变性病(neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA)[31,32]：NBIA包括一组罕见的影响儿童和成人的临床和遗传异质性疾病。临床核心症状包括早发性肌张力障碍、锥体和锥体外系症状伴共济失调、认知能力下降、行为异常以及伴随这些核心特征的视网膜和轴突神经病变。MRI检查提示脑组织铁沉积，基底节最为明显，是NBIA的重要特征。基因检测有助于疾病确诊。WSS属于NBIA疾病谱系，无强化的额顶和脑室周围白质病变，有助于区分WSS和其他NBIA亚型，且其他NBIA通常无明显内分泌系统及脱发表现。

3 治疗

铁螯合疗法被认为是治疗NBIA的一种潜在的通用方法。有充分的理由怀疑铁积累是导致NBIA神经退行性变的病理过程的一部分。因此，减少铁负荷可能会减缓NBIA患者的神经退行性变。去铁酮是一种口服铁离子螯合剂，最初用于血液疾病(如地中海贫血)输血后的铁超载[34]。铁离子螯合剂去铁酮已在部分NBIA疾病谱患者中进行了试验，研究显示铁离子螯合剂可以减少患者脑组织的铁沉积，但对于患者的临床症状改善并不明显，疗效尚不确切[32,33]。WSS属于NBIA疾病谱系，但目前笔者尚未发现在WSS患者中使用去铁酮治疗的报道。对于在WSS患者中使用铁螯合疗法的获益及风险尚不清楚，故目前不推荐予以去铁酮治疗。

4 总结与展望

WSS是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，笔者认为其发病机制目前尚不清楚，临床表型具有高度异质性，确诊有赖于基因检测。目前尚无特效疗法，以对症支持治疗为主，需重视先证者及其家庭成员的遗传咨询。对其致病基因DCAF17表达产物DDB1- and CUL4-associated factor 17功能的深入研究可能有利于揭示本病的发病机制，优化治疗手段。期待后续有涉及酶替代或靶向基因治疗修复或替代缺陷酶功能的精确疗法的研究出现，可能有助于改善WSS患者的预后。