转移性结直肠癌患者应用贝伐株单抗联合FOLFIRI化疗方案治疗的临床效果

李子立 张香花 韩 丹 任 梦 王婉君 马丽霞

（吉林省肿瘤医院内一科，吉林 长春 130012）

结直肠癌为肿瘤科常见的恶性肿瘤，根据国家癌症中心公布数据，2018年预估新发病例超37.63万例，死亡19.10万例，严重威胁患者的生命安全[1-3]。该病以排便习惯改变、便秘、腹痛等症状较为常见，发病原因尚未完全明确，但研究发现与遗传、环境等因素密切相关。临床针对结直肠癌治疗的选择取决于患者癌症分期和类型，较为常用的治疗方法包括局部治疗（手术、放疗、消融介入）和系统治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗）。研究报道，结直肠癌患者中有超1/2会发生癌细胞转移，此时需全身化疗治疗。纵观临床针对转移性结直肠癌患者多采取伊立替康、氟尿嘧啶为主的FOLFIRI化疗方案干预，已成为该病患者标准化疗方案之一[4-5]。随着临床的深入研究发现，使用这一方法对患者进行化疗治疗时，因肿瘤耐药性与化疗药物诱发的不良反应影响，易导致治疗失败。故而，有学者提出在标准化疗方案治疗基础上是否可联合其他药物治疗，保障化疗治疗效果，改善临床症状同时，亦对患者不良反应小。近年来，随着分子靶向药物在肿瘤疾病治疗中的广泛应用，使治疗效果显著提升，其中最为常见的即为贝伐株单抗。有研究报道，将贝伐株单抗与化疗方案联合用于转移性结直肠癌患者治疗中，能产生协同作用，增强治疗效果。此次研究为进一步证实贝伐株单抗联合FOLFIRI化疗方案在转移性结直肠癌患者中应用价值，选取相应患者展开对照研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将本院2018年1月至2020年4月收治的40例转移性结直肠癌患者按照随机数表法进行分组，对照组、试验组各20例。本研究经本院伦理委员会批准。患者美国东部肿瘤协作组活动状态评分表（ECOG）评分为0～2分，平均（1.09±0.06）分。对照组男12例，女8例，年龄45～67岁，平均（56.54±0.76）岁；试验组男13例，女7例，年龄44～67岁，平均（55.54±0.98）岁。两组基本资料差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者对本研究内容知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①均为结直肠癌患者，且明确存在转移病灶。②预计生存期＞3个月。排除标准：①精神疾病者。②合并其他恶性肿瘤者。③认知功能障碍者。④对本研究化疗药物有过敏史者。⑤依从性较差者。

1.3 方法 对照组采用FOLFIRI化疗方案治疗。选取伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020687）180 mg/m2予以患者静脉滴注60 min。随后予以亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000584）200 mg/m2静脉滴注，第1日。选取氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593）2 400 mg/m2静脉持续泵入46 h，2周为1个化疗周期，化疗总周期＜12个。注意化疗前30 min需予以6 g托烷司琼（山东益康药业股份有限公司，国药准字H20052675）静脉滴注，治疗至病情进展或患者耐受时停药。

试验组采用贝伐株单抗联合FOLFIRI化疗方案治疗。试验组于对照组治疗基础上加以贝伐株单抗治疗，将贝伐株单抗（Roche Pharma（Switzerland）Ltd.，批准文号S20120069）按照5 mg/kg标准静脉滴注，化疗前1 d，需进行预防性过敏处理，避免增添患者痛苦，导致治疗失败。

1.4 观察指标 ①观察疗效。完全缓解（CR）：病灶缩小、腹痛、腹泻、黑便症状消失。部分缓解（PR）：病灶缩小30%，症状改善。病情稳定（SD）：病情虽无缓解，但未见进程性发展。进展（PD）：出现新病灶，症状加剧。有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②观察血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）水平。治疗前后采集患者5 mL血液，经处理护，应用双夹心酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA），进行VEGF水平测定。③观察临床指标。包括症状缓解时间、住院时间。④观察肿瘤标志物水平。治疗前后采集患者晨起空腹血液，应用本院全自生化分析仪，选择免疫比浊法进行癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）等肿瘤标志物水平测定。⑤观察不良反应，并计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 疗效比较 同对照组相比，试验组治疗有效率更高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较[n（%）]

2.2 VEGF水平比较 治疗前，两组VEGF水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，同对照组相比，试验组VEGF水平更低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组VEGF水平比较（分，）

2.3 临床指标比较 同对照组相比，试验组症状缓解时间、住院时间更短（P＜0.05）。见表3。

表3 两组临床指标比较（d，）

2.4 肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组CEA、CA19-9等肿瘤标志物水平组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，较之对照组，试验组上述肿瘤标志物水平更低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组肿瘤标志物水平比较（）

2.5 不良反应 两组不良反应发生率组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

结直肠癌患病率近年来显著上升，严重威胁患者的生命安全[6-9]。值得注意的是，因结直肠癌发病早期表现出与肠胃疾病相似症状（腹泻、大便性质改变）不易引起患者重视，待其极度不适入院就诊时，接近20%患者已发生转移，错过最佳的根治术治疗时期，需全身化疗治疗，延长生存周期，减轻患者痛苦[10-11]。

临床对转移性结直肠癌患者化疗治疗中较常应用到FOLFIRI化疗方案，其中较为经典的药物为伊立替康、亚叶酸钙、氟尿嘧，能显著提升患者生存质量，延长患者生存周期。但观察临床实际疗效发现，仅单纯化疗效果有待提升，且不良反应较为严重，患者较难接受[12-13]。因此，有学者提出在常规化疗治疗基础上联合其他药物治疗是否能在保障安全前提下，增强治疗效果，减轻患者痛苦[14]。鉴于临床已有研究中，贝伐株单抗在转移性结直肠癌患者中应用广泛，此次研究即对本院试验组在常规FOLFIRI化疗方案治疗基础上联合贝伐株单抗治疗，以期能增强治疗效果。本研究结果显示，同对照组（FOLFIRI化疗方案治疗）相比，试验组治疗有效率更高（P＜0.05），表明本研究方法正确，联合治疗确能增强治疗效果。治疗后试验组VEGF水平更低（P＜0.05）、症状缓解时间、住院时间更短（P＜0.05）。分析原因为，贝伐株单抗为人源化、人鼠嵌合抗VEGF单克隆抗体，而VEGF与肿瘤组织发生、发展与转移密切相关，其本质为二聚体糖蛋白，在人与动物多种肿瘤细胞中均有较强表达，与内皮细胞亲和力较强，能促使肿瘤细胞入侵脉管系统，并特异性与血管内皮表面VEGF受体结合，促使酪氨酸激酶受体激活，加速血管内皮细胞生长，为肿瘤组织血管生长创造有利机会，由此可知，其为肿瘤血管形成中较为重要调节因子。因此，临床多将其作为肿瘤靶向治疗研究焦点。对转移性结直肠癌患者在化疗方案治疗基础上联合贝伐株单抗治疗，贝伐株单抗能特异性结合VEGF-A，干扰VEGF-A与内源性VEGF受体结合作用，使肿瘤血管内皮细胞生长因子受体活化受阻，不能发挥生物学效应，有效减少新血管生成，达到抑制肿瘤生长目的，而通过VEGF作用亦可知，可通过观察转移性结直肠癌患者血液中VEGF水平评估治疗效果，对下一步治疗工作有一定指导作用。此次研究结果显示，联合治疗试验组治疗后VEGF水平显著低于对照组（P＜0.05），证实联合治疗对改善VEGF水平作用更佳。此外，随着对贝伐株单抗深入研究发现，其还能使肿瘤血管正常化，减轻组织间隙压，降低血管通透性，提升化疗药物结合肿瘤细胞组织能力，提升肿瘤细胞中化疗药物浓度，增强化疗效果。观察此次研究中，两组肿瘤标志物水平发现，治疗后，试验组CEA、CA19-9等水平显著低于对照组（P＜0.05）。CEA最初被发现于结肠癌及胎儿肠组织中，因此其水平显著升高可提示患者患消化道癌风险较高。由此可知，连续监测癌胚抗原水平可用于肿瘤治疗的疗效观察及预后判断，如病情好转时血清癌胚抗原水平下降，病情发展时则会升高。CA19-9是胰腺癌和结、直肠癌的标志物，是反映肿瘤存在的化学类物质，正常成人组织较为少见。若检测过程中发现CA19-9存在或量变可提示肿瘤的性质，借此以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。而观察此次研究结果两组治疗后上述指标水平则可知，联合治疗效果更为显著。试验组与对照组不良反应发生率组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），表明于FOLFIRI化疗方案治疗基础上联合贝伐株单抗治疗，在增强治疗效果同时，不会加重不良反应，安全性较高。

综上，对转移性结直肠癌患者应用贝伐株单抗联合FOLFIRI化疗方案治疗在增强治疗效果，改善VEGF水平、缓解临床症状等方面有积极作用外，不良反应受增加药物影响较小，安全性较高。