2型糖尿病睡眠障碍与认知障碍关系的研究进展

黄振宇，郭冬丽，安红伟，杨茜▲

(广西柳州市中医医院〔柳州市壮医医院〕，a.内分泌科，b.神经内科，广西柳州 545001)

近40年来，随着人口老龄化与生活方式的变化，我国2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)的患病率显著增加，从1980年的0.67%飙升至2020年的11.2%，糖尿病从少见病变成一个流行病[1]。最近研究发现，T2DM患者普遍存在睡眠障碍，睡眠障碍不仅影响T2DM患者的血糖水平和胰岛素抵抗，还可能加重其认知功能的下降，目前已受到学者们广泛关注。我们现对T2DM患者的睡眠障碍特点及其对认知功能的影响等作一综述。

1 T2DM合并睡眠障碍的流行病学

许多T2DM患者存在睡眠问题(如失眠、催眠药物使用、白天嗜睡等)远多于非T2DM患者[2]。目前国内外有关睡眠问题研究报道结果基本相似。LUYSTERT等[3]对美国的300例T2DM患者进行睡眠质量调查，以匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)总分≥5作为判断睡眠质量问题的标准，有55%的T2DM患者存在睡眠障碍。SAKAMOTO等[4]对日本的3294例T2DM患者进行睡眠质量调查，以PSQI总分>5为标准，发现47.6%的T2DM患者存在睡眠不良。刘素香等[5]对国内400例T2DM患者的睡眠质量进行调查，以PSQI总分>7为标准，结果显示约47.0%的T2DM伴有睡眠质量下降。

2 T2DM相关的睡眠障碍类型及其对糖代谢的影响

T2DM患者的睡眠障碍类型多样，最常见的两个临床睡眠问题是失眠和睡眠呼吸障碍，不同类型睡眠障碍的发病机制有所不同。

2.1 失眠与糖代谢失眠是临床最常见的睡眠障碍类型，指尽管有适当的睡眠机会和睡眠环境，依然对于睡眠时间和(或)质量感到不满足，并且影响日间社会功能的一种主观体验[6]。主要表现为睡眠起始或维持困难，常常伴随夜间长时间觉醒、睡眠时间不充足或睡眠质量差，同时伴日间功能障碍[6]。目前失眠与糖代谢的关系越来越受到广大研究者的关注，已有证据表明，失眠可增加肥胖和T2DM的患病风险[7]。ITANI等对153个前瞻性队列研究的5 172 710名参与者数据进行分析，结果显示与正常睡眠时间比较，睡眠时间≤7 h人群T2DM风险增加1.37倍[8]。国内一项横断面研究显示，睡眠时间≤6 h以及主诉睡眠质量差的18～75岁的人群中，T2DM的发病率显著高于睡眠时间6～8 h人群[9]，失眠严重程度与T2DM发病率呈正相关[10]。

失眠可导致食欲调节激素的变化、交感神经系统活性升高、下丘脑-垂体-肾上腺轴异常活跃、体内胰岛素拮抗激素如生长激素、皮质激素水平增加，从而降低机体对胰岛素的敏感性，加重胰岛素抵抗[11-12]。一项横断面研究对612名肥胖或超重者进行分析发现，伴胰岛素抵抗组的睡眠质量总分显著低于非胰岛素抵抗组[11]。另一项随机对照研究表明，连续4到14晚每晚减少3～4 h的睡眠会降低胰岛素敏感性15%到25%，从而产生胰岛素抵抗[12]。

2.2 阻塞性睡眠呼吸暂停与糖代谢睡眠呼吸障碍也称为睡眠相关的呼吸异常，其中阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)的发病率最高。OSA是睡眠时上气道反复塌陷、阻塞引起呼吸暂停和低通气，进而导致频繁发生低氧血症、高碳酸血症、胸腔内压力显著波动以及睡眠结构紊乱。OSA使睡眠片段化，深睡眠比例下降，影响糖代谢、胰岛素敏感性和胰岛β细胞的功能[13]。OSA患者较无OSA者T2DM的发生风险增加了1.35倍。而58%～86%的T2DM患者存在OSA，重度OSA患者患有T2DM的概率更高[14-15]。ARONSOHN等[16]曾对60名T2DM患者进行多导睡眠检测，发现77%的T2DM患者患有OSA，在调整了年龄、性别、种族、体重指数、糖尿病药物数量、运动水平、糖尿病病程和总睡眠时间后，OSA严重程度与血糖控制差密切相关，与无OSA患者相比，轻度OSA患者的HbA1c增加1.49%，中度OSA患者增加1.93%，这种差异在重度OSA组中更为明显，HbA1c增加3.69%。

反复出现间歇性低氧血症以及睡眠觉醒可能导致交感神经系统的兴奋性提高，下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能改变，脂肪细胞炎性因子的水平增加，从而降低胰岛素敏感性和糖耐量水平，胰岛β细胞功能障碍，引起T2DM的发生[15]。持续气道正压通气可以使患者在睡眠期间保持上气道开放，是OSA患者的首选治疗方法，该治疗不仅能减少睡眠片段化和其他睡眠异常，而且可改善合并有OSA的T2DM患者的胰岛素抵抗和血糖控制，降低患者的HbA1c[15]。

2.3 睡眠时间与糖代谢近年的研究发现睡眠时间的长短与T2DM患者的胰岛素抵抗、糖尿病的诱发事件和血糖控制不佳有关[17]。来自欧洲多中心1002名参与者的EGIR-RISC研究数据显示，睡眠时间过短或过长均能降低胰岛素的敏感性，表明睡眠在胰岛素抵抗中起着重要作用，并可能与T2DM的发病风险有关[18]。国内唐丽娟等[19]对河北省5714名45岁及以上中老年人群调查研究发现，T2DM的患病率为5.86%，其中睡眠时间为<6 h/d、6～8 h/d及>8h/d的中老年人群T2DM患病率分别为10.97%、4.85%和7.09%，睡眠时间过短(<6 h/d)或过长(>8 h/d)的中老年人群T2DM患病率都高于睡眠时间适中者(6～8 h/d)。最近的多项荟萃分析结果也显示，睡眠时长与T2DM患病风险呈“U形”关系，即睡眠时间过短(5 h或更短)或过长(9 h或更长)都会增加代谢功能障碍，导致糖耐量受损，T2DM患病风险增加，而每日持续睡眠时间在7～8 h时发生T2DM的危害和风险最低[8,20]。失眠及睡眠时间过短会导致代谢和内分泌的改变、胰岛素抵抗，而睡眠时间长并不代表睡眠质量好，也可能是睡眠质量下降通过睡眠时间做补偿。黎衍云等[21]研究显示不论睡眠时间长短，睡眠质量差均与T2DM患病风险相关。此外，大量实验证据和前瞻性数据表明，睡眠减少或过长均与肿瘤坏死因子-β、白细胞介素-6和C反应蛋白增加有关，炎性通路的激活参与T2DM发生发展过程[22]。

3 T2DM患者睡眠障碍与认知功能损害

除睡眠障碍外，T2DM患者还伴有一定程度的认知功能损害。有研究表明，T2DM患者阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VD)的发病率显著高于正常糖耐量人群，T2DM发生VD的相对危险性增加2.0～3.4倍，发生AD的相对危险性增加1.8～2.0倍[23]。睡眠障碍也与认知功能障碍密切相关[24]。BUBU等[24]对来自27个观察性研究69 216名参与者的数据进行分析，结果发现有睡眠障碍者患AD、认知障碍和临床前AD的风险分别是无睡眠障碍者的1.55倍、1.65倍和3.78倍，总体患认知障碍和/或AD的风险高出1.68倍，人群中约15%的AD可能由睡眠障碍触发。

T2DM、睡眠障碍和认知功能障碍三者具有一定关联。SAETUNG等[25]在一项横断面研究中发现，糖耐量异常患者的睡眠效率低下与认知功能下降独立相关，说明睡眠障碍可影响T2DM前期和T2DM患者认知功能变化。另一项来自韩国的前瞻性队列研究中，JIN等收集了39 135名年龄≥40岁的新诊断T2DM患者，平均随访时间为5.7年，确定有2029名T2DM患者出现认知功能下降甚至痴呆，其中伴有睡眠障碍的T2DM患者较无睡眠障碍的T2DM患者患AD和其他形式痴呆的风险分别增加了1.39倍和1.69倍，总体痴呆风险增加了1.46倍，尤其在伴有睡眠障碍的T2DM男性和老年人患痴呆的风险更高[26]。

睡眠障碍引起T2DM患者认知功能下降的机制可能与脑部类淋巴系统功能紊乱有关。脑部类淋巴循环系统主要由动脉旁脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)流入通道、星形胶质细胞终足上水通道蛋白-4介导的经脑实质转运通路及静脉旁脑间质液(interstitial fluid，ISF)流出通道三部分构成，它们通过ISF的转流实现CSF与ISF的交换与排出。脑部类淋巴系统具有清除脑内代谢废物、减少细胞废物累积，维护大脑正常功能的作用[27]。研究表明，睡眠期间脑部类淋巴系统活性增加，且星形胶质细胞在睡眠期间会收缩，细胞外间隙扩大，利于ISF的流动，促进β-淀粉样蛋白(amyloid beta-protein，Aβ)从大脑中清除。无论是动物或人类试验均证实，睡眠剥夺后脑内Aβ增加[27]。T2DM损害脑部类淋巴系统功能，使Aβ的沉积增加[28]。JIANG等[28]利用MRI和荧光成像技术研究T2DM大鼠海马和下丘脑CSF与ISF交换，结果发现与非T2DM大鼠相比较，T2DM大鼠海马中脑脊液Gd-DTPA对比剂从ISF的清除速度减慢了3倍，大鼠认知缺陷与T2DM大鼠海马内Gd-DTPA对比剂和荧光示踪剂的保留呈高度负相关。

此外，去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)在脑部类淋巴循环中也起着关键的作用。NE是大脑调节觉醒的重要神经递质。有试验证明，将NE能受体拮抗剂注入CSF能够抑制中枢NE的传递，可增加ISF的体积和脑部类淋巴循环的活动[27]。T2DM可导致脑脊液NE的浓度变化，引起软脑膜动脉血管收缩，减少脑脊液流入。而睡眠剥夺时NE分泌亦增加，使脑脊液流入进一步减少。也有研究指出，褪黑素可以抑制Aβ的积累，减少神经细胞死亡，并降低胰岛素抵抗，延缓AD的进展速度。睡眠剥夺期间，褪黑素水平降低，褪黑素治疗可以缓解T2DM引发大鼠记忆障碍[29]。因此，睡眠障碍与T2DM诱发痴呆的脑部类淋巴系统功能受损有关，T2DM合并睡眠障碍可能加重脑部淋巴系统功能损害，导致认知功能下降或各种痴呆的发生[29]。

4 小结

T2DM患者普遍存在睡眠障碍和认知功能障碍。T2DM可降低脑部类淋巴通路活性，导致Aβ等有毒肽的清除效率降低，引起认知能力下降。睡眠可以促进类淋巴通路的活动，提高大脑清除系统的效率。因此，睡眠障碍可能加重T2DM引起的脑部类淋巴系统功能损害，导致认知功能下降或各种痴呆的发生。而良好的睡眠可改善脑部类淋巴系统功能来缓解T2DM所致痴呆的神经病理学改变，最终改善记忆功能和突触可塑性。