创伤后癫痫发病机制及治疗的研究进展

张 楠，冀 兵

创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)可定义为外部物理力量导致的大脑结构和功能的破坏及其他病理改变。TBI有较高的致残率和致死率，目前颅脑损伤的主要原因为交通伤、坠落伤、摔伤等，全世界估计每年发病6900万人次，而我国每年受伤人数为1 390万人，大约占全世界每年受伤总人数的20%，造成较大的社会负担[1]。因此，世界各国采取了譬如安全带立法、头盔使用以及各种公共卫生干预措施，使得TBI发生率有降低的趋势。创伤后癫痫(post-traumatic epilepsy，PTE)是指在TBI后1周反复发作和无明显诱因出现的癫痫发作。PTE严重影响病人生存质量，因此，在治疗颅脑创伤的过程中，常常会早期给予抗癫痫药物(antiepileptic drug，AEDs)预防其早期发作，但由于其发病机制的复杂性，即使颅脑创伤病人经过早期抗癫痫预防治疗，仍有4%～54%的病人发生晚期癫痫[2]。因此，了解颅脑创伤导致癫痫的发生机制对于PTE的诊断和治疗以及改善病人的生活质量是至关重要的。现就颅脑PTE的发病机制及诊治进展进行综述如下，以期为临床治疗PTE提供新思路。

1 PTE的流行病学

PTE由于获得性原因而占继发性癫痫的10%～20%，占全部癫痫的5%，从伤后到观察到第1次癫痫发作通常可持续数月至数年[3]。PTE是TBI后最具破坏性的并发症之一，并且取决于颅脑损伤的严重程度。根据颅脑外伤的严重程度，癫痫发生风险增加的程度不同：轻度脑损伤增加2～4倍，中度脑损伤增加8倍，重度脑损伤增加16倍。在严重的TBI病人中，PTE的发生率为50%。高达53%的穿透性脑外伤病人发生癫痫[4]。

2 PTE的临床表现

根据颅脑损伤至癫痫发作潜伏期的不同，可将PTE分为：早期癫痫，通常是指初次受伤后1周内的癫痫发作，以全面性发作为主，即癫痫发作起源于双侧脑部，多在发作初期就有意识丧失；晚期癫痫，通常定义为在初次受伤后超过1周的癫痫发作，晚期癫痫常有加重的趋势，绝大多数的晚期癫痫至少有1次为全面性发作，但部分性发作仍为晚期癫痫的主要类型[5]。通常颅脑损伤的部位与PTE的临床表现密切相关：前额叶病灶以全面性发作为主；大脑皮质中央前、后回及其附近的损伤以局限性运动性发作、Jackson发作和全身痉挛性发作多见，也可见部分性癫痫持续状态；中央区和顶叶病灶常引起对侧肢体的运动或感觉性发作；颞叶病灶常引起精神运动性发作；枕叶病灶常表现视觉发作[6]。

3 PTE的危险因素

多项研究发现早期癫痫与年龄、格拉斯哥昏迷评分(GCS)、脑挫伤部位、硬脑膜破损、颅脑手术、颅内血肿、穿透性损伤、创伤性颅内出血、凹陷性颅骨骨折、损伤严重程度、创伤后遗忘症或意识丧失超过1 d等有关；而晚期癫痫的危险因素包括脑膜及脑实质瘢痕、脑退行性病变、脑穿通畸形、骨折征、晚期脑脓肿、早期癫痫发作、创伤相关的局灶性神经功能障碍、脑挫伤以及残留的骨和金属碎片等[7]。

4 PTE的发病机制

4.1 早期癫痫的发病机制

4.1.1 颅脑机械性损伤 早期癫痫发作可能是对颅脑损伤的直接反应：头部遭到撞击时发生硬膜外和硬膜下血肿、脑水肿和脑挫伤可以压迫和刺激局部受损组织，从而可能导致血脑屏障的破坏，降低癫痫发作的阈值[8]。原发性损伤对颅骨、硬脑膜、脑实质以及包括轴突、血管、神经元和神经胶质在内的各种细胞成分造成结构性损害。TBI后局灶性癫痫的致痫灶分布有一定的特点，颞叶>额叶>枕叶及顶叶，其机制可能与大脑中央回皮质区的脑组织惊厥阈值较低，受伤后容易出现癫痫发作有关[9]。

4.1.2 氧化应激 急性癫痫发作会引发氧化应激，导致线粒体膜电位改变，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)生成增加，电子传递链复合物1、3和4受损，线粒体内活性氧(ROS)升高以及线粒体DNA损伤。线粒体的这些变化进行性导致其功能障碍，最终导致PTE[10]。

4.1.3 血脑屏障的破坏 局灶性血脑屏障中断-周围神经束的异常兴奋性模式是早期PTE发作的启动因素。在正常情况下，大多数血液传播的蛋白质不能经过血脑屏障从血清流向大脑。而短暂的血脑屏障开放足以引起局灶性癫痫。血管外白蛋白可被星形胶质细胞摄取，激活白蛋白的下游效应包括星形胶质细胞中的包涵体和转化生长因子-β(TGF-β)信号传导，导致局灶性癫痫的发生[5]。在慢性癫痫模型中发现血脑屏障通透性与癫痫发作频率呈正相关，提示血脑屏障功能障碍有利于颞叶癫痫(TLE)的发生发展[11]。

4.1.4 外周免疫反应 在中枢神经系统的免疫细胞被激活后，外周的中性粒细胞最先通过破裂的血脑屏障在几小时内到达受损大脑。中性粒细胞在细胞因子[如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)]、趋化因子(如CXCL1、CXCL2、CXCL3)和嘌呤的诱导下，可通过血脑屏障渗透，释放一系列蛋白酶破坏微血管，从而加重血脑屏障的破坏[12]。激活的中性粒细胞也能产生ROS，促进氧化应激。研究表明，癫痫组织中也可观察到趋化因子CCR2和单核巨噬细胞浸润，通过抑制趋化因子CCL2或CCR2可以抑制脂多糖诱导的癫痫发作[13]。这表明外周免疫细胞与癫痫易感性之间存在关联。

4.1.5 凝血酶的激活 TBI后炎症反应的激活引起血脑屏障的破坏，导致更多的凝血酶进入大脑并与其蛋白酶激活受体(PAR1)结合。凝血酶-PAR1激活导致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体增强和大量钙内流，随后由于谷氨酸介导的过度兴奋状态，使癫痫发生的阈值降低，导致癫痫发作[14]。

4.2 晚期癫痫的发病机制

4.2.1 小胶质细胞的激活 颅脑外伤后，大脑中的小胶质细胞可以迅速激活并持续数年。小胶质细胞激活后可释放多种炎症介质，包括IL-1β、白细胞介素-6(IL-6)、TNF-α、一氧化氮(NO)、金属蛋白酶和ROS。这些炎性介质可以通过增加血脑屏障通透性和促进外周免疫细胞募集来促进对TBI的免疫应答[12]。在损伤的刺激下，小胶质细胞可以被激活和极化成两种主要的表型：类M1(经典激活)和类M2(交替激活)。M1样活化的小胶质细胞可表达白细胞介素-1(IL-1)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)、TNF-α等促进炎症反应的细胞因子，参与PTE的发生。相反，M2样小胶质细胞分泌的炎症介质可以下调M1样小胶质细胞的反应，从而潜在地抑制癫痫的发生[15]。因此，促进和维持脑损伤后M2样小胶质细胞表型可能是PTE的潜在预防策略。

4.2.2 神经递质代谢的改变 星形胶质细胞中神经递质代谢的改变也可能导致癫痫的发生。在正常情况下，星形胶质细胞膜上的谷氨酸转运体[GLTs，主要是谷氨酸转运体1(GLT1)]能迅速清除细胞外多余的谷氨酸(Glu)，降低兴奋性毒性。神经胶质细胞摄取谷氨酸后，在谷氨酰胺合成酶(GS)的作用下，将毒性Glu可转化为无毒的谷氨酰胺(Gn)[16]。神经节苷脂是神经元合成谷氨酸和γ-氨基丁酸的底物。阻断GS可导致谷氨酰胺-γ-氨基丁酸(GABA)抑制突触后电位。颅脑损伤导致细胞外谷氨酸浓度升高，不仅过度刺激谷氨酸受体，还影响星形胶质细胞GLT1的功能。研究发现在注射氯化亚铁所致癫痫模型中，GLT1水平暂时降低，限制了谷氨酸的摄取，导致癫痫发作。这提示星形胶质细胞GLTs可能是PTE发生的机制之一[17]。

4.2.3 水通道蛋白4(AQP4)和Kir4.1的失调 细胞外K+的动态平衡是调节神经元兴奋性的关键。Kir4.1是一种在中枢神经系统星形胶质细胞中K+高表达的内向整流钾通道，可以缓冲过量的空间钾负荷，维持神经元环境中K+的动态平衡[18]。研究发现，颅脑损伤可导致星形胶质细胞Kir4.1通道丢失或下调，并诱导PTE。AQP4和Kir4.1在星形胶质细胞末端足中共表达，Kir4.1调节细胞外K+的缓冲，AQP4介导水的动态平衡。AQP4和Kir4.1共同调节细胞外间质的水和电解质平衡，在神经元兴奋性中起关键作用。如果AQP4通道的数量减少，Kir4.1清除细胞外K+的能力会减弱，神经元的兴奋性会增加，从而引起癫痫发作[19]。星形胶质细胞的AQP4和Kir4.1通道可能是治疗癫痫新的潜在靶点。

4.2.4 细胞学机制 反应性星形胶质细胞通过减弱GABA受体的抑制直接调节神经元功能。两种拮抗作用的神经元氯化物转运蛋白NKCC1和KCC2为Cl-建立跨膜梯度，这是GABA受体发挥抑制作用的前提[10]。NKCC1转运Cl-穿过细胞膜进入神经元细胞体，维持细胞内较高的Cl-浓度， 而KCC2分流Cl-使细胞内Cl-浓度降低。研究表明，颅脑损伤后NKCC1表达上调，这与细胞内Cl-浓度有关，而基因敲除NKCC1或使用NKCC1抑制剂布米尼德可减少癫痫发作次数[13]。

4.2.5 慢性神经炎 由于激活的小胶质细胞在颅脑损伤后可以持续数年，因此持续的TBI诱导的神经炎症在PTE发展中持续起作用。TBI后晚期癫痫发作还伴有一定程度的神经元变性和tau蛋白过度磷酸化。由于tau蛋白过度磷酸化的积累而导致的慢性创伤性脑病会释放TDP43(反式反应DNA结合蛋白)，TDP43形成神经原纤维缠结，增加氧化应激。大量的TDP43产生后会影响抗氧化酶超氧化物歧化酶1(SOD1)，导致蛋白质错误折叠，损害血脑屏障。血脑屏障的破坏可能会持续数月或数年，导致局部炎症反应，最终导致癫痫的发生[20]。已有多项研究报道显示，在多种癫痫动物模型中，硒酸盐特异性靶向抑制tau蛋白的过度磷酸化，增强蛋白磷酸酶2A(PP2A)的活性，抑制癫痫发作，这表明亚硒酸盐抑制tau蛋白磷酸化可能是治疗晚期癫痫的新途径[21]。

5 PTE的治疗

目前对于PTE的诊断主要通过临床上明显的癫痫发作表现来评估。脑电图的应用是诊断癫痫极为有价值的辅助手段[22]。头颅CT、磁共振成像(MRI)的应用可以明确颅内病变位置，对于PTE有辅助诊断意义。对于确诊为PTE的病人，应采取规范的抗癫痫药物治疗。

5.1 药物治疗

5.1.1 早期癫痫发作的治疗 在早期创伤，尤其对于在伤后1周内预防性应用左乙拉西坦或苯妥英钠的重型TBI(GCS评分<8分)病人，癫痫发生率由12.0%降低至3.6%。苯妥英钠主要通过抑制Na+内流，从而使细胞静息电位负值增大，加大与阈电位的距离，提高了脑细胞的兴奋阈，稳定膜电位，从而阻止了病灶放电的扩散，还可通过增加大脑中抑制性递质γ-氨基丁酸的含量来发挥抗癫痫作用。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚，但有学者认为左乙拉西坦比苯妥英钠更适合用于TBI后早期癫痫的预防[23]。随着新型抗癫痫药物的研发，如托吡酯、加巴喷丁和拉莫三嗪等已经研制成功并取得了较好的效果。其他预防性措施包括干扰继发性脑损伤发生的药物和封闭自由基破坏脑组织通路的药物目前仍处于探索阶段。但若TBI病人出现早期发作，应立即启动抗癫痫治疗并维持3～6个月，用药与癫痫用药一致[24]。

5.1.2 晚期癫痫发作的治疗 预防性服用抗癫痫药并不能降低晚期癫痫的发生率，但是颅脑外伤后晚期癫痫服用常规剂量抗癫痫药物大多可控制[25]。由于晚期癫痫多为部分性发作，故首选控制部分性发作的药物，临床常用的药物主要包括苯妥英钠、丙戊酸钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、卡马西平等。根据发作的类型及程度选择1种或2～3种药物联用。但在大发作或癫痫持续状态时应在保持呼吸道通畅，防止脱水、缺氧和酸中毒的同时迅速推注安定并配合其他抗癫痫药物治疗。通常在1年的服药过程中，如连续半年以上无任何癫痫发作，应根据脑电图监测结果，可适当调整药物剂量[26]。用药2～5年仍无发作，根据多次脑电图监测结果正常方可逐渐停药(不应少于1年)。若减量过程中再发，应在专科医师指导下适当增加药物剂量，定期监测血药浓度和脑电图，以免引起脏器损害等副作用[27]。

5.2 手术治疗 33%的PTE病人对抗癫痫药物具有耐药性，对于部分难治性癫痫(病程2年以上、经过2种抗癫痫药物正规治疗无效、每月发作1次以上)，经多学科专家评估确认后，可考虑外科手术治疗[28]。手术可通过切除致痫灶或阻断局部痫性活动的扩散来改善或消除症状。如果确定了癫痫发作的病灶，就有多种手术方式可以选择。如果是由无功能的大脑皮质引起的局灶性癫痫发作可通过病灶切除术或局部切除术进行治疗。当确定是大面积的无功能皮质导致的癫痫，如大脑半球梗死，可选择大脑半球切开术。当癫痫发作局限于大脑中仍具有功能的区域时，如占据优势的海马体，可选择沿海马进行横向切开来替代切除。对于病灶弥散或难以精确定位的病人权衡利弊后，可选择神经调控治疗，如迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)、反应性神经刺激治疗(responsive neurostimulation，RNS)等[29-30]。

6 小结与展望

PTE的发病机制复杂，涉及许多结构和分子改变。目前主要使用抗癫痫药来预防其早期急性发作，但未检索到证据表明其可以有效地预防PTE的发展。在过去的20年里，各种抗癫痫药物被用于预防早期PTE发作，目前还没有有效的抗癫痫药物或疾病调节疗法来治疗PTE。在未来的工作中，应该进一步深入研究PTE发生的病理生理变化及机制，以找出对应的方法预防癫痫的发生，通过其发病机制发现更多药物来治疗PTE，并且应积极寻找一种高特异性和高敏感性的生物学标志物，以期能预测PET发生，从而指导治疗。