术前血小板淋巴细胞比值评估甲状腺髄样癌淋巴结转移及预后的价值

叶柳青 吴梅娟 郑逸吟 梁忠

甲状腺髄样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是起源于甲状腺滤泡旁细胞的一种神经内分泌肿瘤，相对于分化型甲状腺癌，MTC的发病率低，仅占所有甲状腺癌的1%～2%，但其预后相对较差，占所有甲状腺癌相关死亡者的13%[1]，而且，MTC极易出现颈部淋巴结转移。已有研究证实，淋巴结转移与患者的预后相关[2]。目前对于MTC的有效治疗手段依然是外科手术，彻底的外科手术可以降低患者术后复发转移。此外，机体的全身免疫状态也与患者的预后有着密切的联系。外周血血小板淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）可以反映机体的炎性反应情况及免疫功能。有研究报道，许多全身炎症标志物与肺癌、胃癌、喉癌、肝癌、肠癌等多种恶性肿瘤的病情严重程度以及预后有密切联系[3-5]，但目前关于PLR和MTC淋巴结转移以及预后关系的相关研究报道较少。笔者通过测定MTC患者术前PLR，探讨其与患者临床病理特征和预后的关系，以期为MTC患者预后评估提供理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾2011年1月至2021年9月浙江省肿瘤医院行手术治疗的173例MTC患者。纳入标准：（1）经术后病理检查确诊为MTC；（2）初诊病例，在手术前未接受化疗、放疗或内分泌治疗；（3）在术前1周内行外周血常规检查。排除标准：（1）患有血液系统疾病或急、慢性感染等影响血常规结果的疾病；（2）合并有其他器官恶性肿瘤病史；（3）临床资料不完整或无随访信息。最终纳入147例患者，其中男70例（47.62%），女77例（52.38%），年龄8～77（49.10±13.80）岁。本研究经浙江省肿瘤医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 收集并分析患者的临床病理特征。所有患者均于手术前采集空腹静脉血2 ml于紫色含有EDTA-K2抗凝剂的BD管中，常温送检，采用全自动血细胞分析仪检测血常规，选取PLT和淋巴细胞计数绝对值，计算得出PLR，PLR=PLT/淋巴细胞计数绝对值。

1.3 随访 采用查阅电子病例、门诊诊间系统、打电话等方式进行随访，随访时间截止至2022年3月31日。总生存期定义为术后第1天至患者死亡或末次随访时间，无病生存期定义为术后第1天至患者出现复发转移或末次随访时间，计算总生存率及无病生存率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。正态分布的计量资料用表示，非正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。将差异有统计学意义的临床病理特征进行多因素logistic回归，分析术前PLR的影响因素；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 147例MTC患者临床病理特征 见表1。

表1 147例MTC患者的临床病理特征[例（%）]

2.2 不同临床病理特征患者PLR的比较 女性患者的术前PLR高于男性患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；伴有中央区淋巴结转移患者术前PLR高于中央区淋巴结未转移患者，伴有侧颈淋巴结转移患者术前PLR高于无侧颈淋巴结未转移患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05），其他临床病理特征间术前PLR的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 不同临床病理特征MTC患者PLR的比较

2.3 不同临床病理特征中高与低PLR患者占比的比较 根据术前PLR中位数（122.50）将147例MTC患者分为低 PLR（PLR≤122.50）组 74例和高 PLR（PLR＞122.50）组73例。两组患者间不同性别、是否中央区淋巴结转移和是否侧颈淋巴结转移占比比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。进一步将上述3个变量进行多因素logistic回归分析，结果发现患者的性别和侧颈淋巴结转移是术前PLR的独立影响因素（均P＜0.05），见表4。

表3 不同临床病理特征中高与低PLR患者占比的比较[例（%）]

表4 MTC患者术前PLR的影响因素分析

2.4 MTC患者生存分析 中位随访时间为56（29，90）个月。随访过程中，死亡10例，5年总生存率为93.0%；术后出现复发转移30例，5年无病生存率为75.2%，见图1、2。

图1 147例MTC患者的生存曲线

图2 147例MTC患者的无病生存曲线

2.5 不同术前PLR的MTC患者预后的比较 术前高PLR组患者在术后更容易发生复发转移，无病生存率与低PLR组比较差异有统计学意义（P＜0.05），而两组患者的总生存率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见图3、4。

图3 不同术前PLR的MTC患者生存曲线

图4 不同术前PLR的MTC患者无病生存曲线

3 讨论

近年来大量研究证实，肿瘤相关性炎症已被认为是恶性肿瘤的标志之一，恶性肿瘤也被称之为永不愈合的炎症。机体的炎症反应可以产生多种细胞因子促进肿瘤的发生、发展，同时肿瘤对机体的破坏也可以引起非特异性炎症。

Schumacher等[6]提出，各种炎症介质的释放会诱导血小板的活化增生，而活化的血小板有助于血小板衍生生长因子、血小板活化因子、血管内皮生长因子的释放，加速肿瘤相关血管的形成和细胞外基质的降解，从而促进肿瘤的生长和远处转移。另外，淋巴细胞可以诱导各种细胞毒素的产生，直接或间接地发挥抗肿瘤作用，故淋巴细胞的减少同样也会导致肿瘤的侵袭[7]。因此，PLR作为全身炎症反应的观察指标，可用来评估监测机体抗肿瘤和促肿瘤免疫之间的动态平衡。

Li等[8]回顾了吉林学院中日协和医院近十余年的患者资料，发现术前PLR可预测MTC包膜浸润，高PLR与肿瘤的侵袭显著相关，证实了PLR是MTC患者潜在的危险因素。菅雁兵等[9]研究也发现，高PLR与MTC患者更大的原发灶、颈部淋巴结转移及转移数目密切相关，多因素分析结果显示高PLR是MTC颈部淋巴结转移的独立危险因素。本研究发现，术前PLR在MTC颈淋巴结转移的患者中呈显著升高，同时，高PLR组患者的颈部淋巴结转移率也明显高于低PLR组患者。这进一步证实了术前PLR对MTC患者颈部淋巴结转移有一定的预测价值，高PLR可能与肿瘤的侵袭相关。

鉴于上述血小板和淋巴细胞的作用，PLR也可能是恶性肿瘤预后的有效生物标志物。Zhou等[10]荟萃分析显示，PLR可作为多种癌症预后的重要生物标志物，在胃癌、大肠癌、肝细胞癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等多种癌症中,PLR升高与生存率呈负相关。Diem等[11]研究报道，在接受nivolumab治疗的转移性非小细胞肺癌患者中，治疗前PLR升高与较短的总生存期和无进展生存期相关。另外，Jiang等[12]回顾了70例MTC患者，发现术前PLR是MTC患者淋巴结转移和复发的独立预测因子，并计算出PLR预测淋巴结转移和复发的最佳截断值分别为105.3和129.8，可作为补充标志物，用于确定MTC患者适当的治疗方案。本研究中术前PLR的中位数为122.50，分析低PLR组和高PLR组患者的预后情况，结果显示，高PLR组患者更易出现复发转移，与文献报道一致。但笔者并未发现术前PLR与患者的总生存率有关，分析原因可能是由于本研究纳入的患者中死亡病例数较少，仅有10例，随访时间不够还未到达终点事件。

本研究还存在不足之处。首先，这是一个单中心的回顾性分析，存在着选择偏倚。其次，尽管已尽可能地排除了影响全血细胞计数的疾病，但可能依然会有一些未知或无法检测的因素影响结果。最后，需要进一步延长随访时间来证实结论。

综上所述，PLR可能与肿瘤的侵袭相关，术前PLR可用于评估MTC患者淋巴结转移，预测术后复发转移。而且PLR来源于血常规的检测，数据极易获得并且成本较低，非常有利于基层医院推广。