单味中药及中药复方治疗阿尔茨海默病的研究进展※

汪瑞茹 李茂全

(1.成都医学院公共卫生学院2020级硕士研究生,四川 成都 610500;2.成都医学院公共卫生学院,四川 成都 610500)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease ,AD)是老年人常见的慢性、进行性的神经系统退行性疾病,是以记忆和认知障碍、语言障碍、人格改变、精神行为症状等为主要临床表现的综合征[1],已成为继慢性心脏病、癌症、缺血性卒中以后的第四号杀手。相关统计数据显示,我国60岁以上AD患者约为983万人[2],给患者、家庭、社会及医疗体系都带来沉重负担。目前虽然AD的病因和发病机制尚未明确,但AD患者脑中普遍具有三大病理学特征,即β淀粉样蛋白(Aβ)聚积形成的淀粉样斑块沉积?磷酸化Tau蛋白(p-Tau)聚集形成的神经原纤维缠结及神经元丢失[3-4]。研究显示,以Aβ或p-Tau为靶点,运用免疫疗法能够显著改善AD模型小鼠的认知功能[5]。临床治疗药物研究也多以乙酰胆碱酯酶(AChe)抑制剂和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂为主,虽然可改善患者症状,但并不能延缓或阻断疾病进展[6]。中医药在治疗AD中具有多角度、多靶点的治疗优势,得到临床普遍认可。现对有关单味中药及中药复方治疗AD的研究进展进行整理归纳,以期为AD的临床预防及治疗提供新的思路。

1 中医学对AD的认识

AD属中医学痴呆范畴,认为其病位在脑,与脏腑功能失调有关,肾虚髓亏为本,痰瘀阻滞为标,五脏失调、脑髓失用为其病机特点。早在《内经》中就有关于神志思虑的关系的描述,《灵枢·本神》言:“所以任物者谓之心,心有所忆谓之意,意之所存谓之志,因志而存变谓之思,因思而远慕谓之虑,因虑而处物谓之智。”后《石室秘录》中对痴呆的症状和病机进行阐述:“呆病如痴默默不言也,如饥而悠悠如失也。意欲癫而不能,心欲狂而不敢。”《辨证录·呆病门》又详细描述痴呆患者语言能力受损的临床表现:“人有终日不言不语,不饮不食,忽笑忽歌,忽愁忽哭;与之美馔则不受,与之粪秽则无辞;与之衣不服,与之草木之叶反善。”中医学对AD的治疗多在辨病的基础上进行辨证施治,或从虚论治,或祛邪为主,或补泻兼施,主要采用补肾益髓填精、补脾益气、豁痰开窍、行气活血等法治疗,疗效显著。

2 单味中药对AD的干预及机制

中医药治疗AD的研究近年来显现出新的思路,多依据现代网络药理学多成分、多靶点、多通路的研究方法,对单味中药及成分进行AD的多靶点拆分研究。以下分别对研究最多的淫羊藿、山药、知母、巴戟天、远志、石菖蒲、肉苁蓉、人参等药物治疗AD的机制进行总结探讨。

2.1 淫羊藿 淫羊藿可补肾壮阳,祛风除湿,其主要化学成分为黄酮类化合物。Li Y等[7]对淫羊藿的活性成分和相应靶点研究发现,黄酮类化合物可以改善脑血流,促进血液循环,减轻抑郁症状,改善记忆能力,防止神经细胞炎症引起的脑损伤,其作用的潜在靶点包括淀粉样前体蛋白(APP)、白细胞介素6(IL-6)、血管内皮生长因子(VEGFA)、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)等,与缺氧诱导因子1(HIF-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)等信号通路相关。李莹等[8]研究发现,淫羊藿苷可改善饮用三氯化铝溶液诱导AD模型大鼠的学习记忆能力,其可能是通过调节钠离子(Na+)-钾离子(K+)-三磷酸腺苷(ATP)酶、钙离子(Ca2+)-ATP酶的活性,减轻环境毒素产生的神经毒性作用,发挥神经元保护作用。张歆等[9]细胞实验研究结果显示,淫羊藿素可以抑制β位点APP裂解酶1(BACE1)的活性,减少Aβ生成。梁建文等[10]研究发现,淫羊藿治疗AD的作用机制生物过程主要涉及化学性突触传递、信号转导、G蛋白偶联受体信号通路的调节等方面,分子功能主要涉及蛋白质结合、血清素结合、肾上腺素结合等方面,细胞组成主要涉及质膜、突触后膜、神经元细胞体等方面,代谢通路主要包括神经活性配体-受体相互作用通路、钙信号通路、5-羟色胺能突触通路、雌激素信号通路、胆碱能突触通路、PI3K/Akt通路等。

2.2 山药 山药具有健脾、补肺、固肾、益精之功效,是我国传统的药食同源植物之一,主要含有淀粉、氨基酸、皂苷等化学成分,具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等药理作用[11]。刘改枝等[12]研究表明,山药活性成分薯蓣皂苷元、海风藤酮、豆甾醇、荜拔明宁碱等与抗AD有关,作用的核心靶点为Akt1、VEGFA、环氧合酶2(PTGS2)等,防治AD的神经活性配体-受体相互作用通路由肾上腺素能受体(ADR)α2A(ADRA2A)、ADRB2、胆碱能受体1(CHRM1)等11个潜在作用靶标共同调控,5-羟色胺受体2A(HTR2A)、单胺氧化酶A(MAOA)、MAOB等8个潜在作用靶标共同调控血清素能突触途径。

2.3 知母 知母具有滋阴降火、滋阴润燥的功效,《本草纲目》言“知母之辛苦寒凉,下则润肾燥而滋阴,上则清肺金泻火,乃二经气分药也”。徐东川等[13]研究表明,知母的有效成分芒果醇酸、山奈酚、知母皂甙等可作用于CHRM1、CHRM12、细胞色素P4503A4酶(CYP3A4)、CHRM3、阿片样物质受体(OPRD1)等AD相关靶点,与CA2+、环磷酸鸟苷酸依赖的蛋白激酶(cGMP-PKG)、ADR、环磷酸腺苷(cAMP)等信号通路相关。罗洁等[14]通过Morris水迷宫测定小鼠的定位航行和空间探索能力,发现知母可以提高小鼠的空间储存力和学习记忆力,其有效部位为知母的正丁醇层,主要化合物包括知母皂苷BⅡ、知母皂苷BⅢ、知母皂苷Ⅰ、知母皂苷AⅡ,作用机制可能与抗氧化,抑制脑组织中AChe的活性有关。

2.4 巴戟天 巴戟天为“补药之翘楚”,有补肾阳、壮筋骨、祛风湿的功效,《神农本草经》谓其有“补中,增志”之功。姜振远等[15]研究表明,巴戟天主要成分蒽醌类化合物、环烯醚萜苷类化合物、低聚糖类化合物、氨基酸等,可以针对内皮型一氧化氮合酶(NOS3)、前列腺素内过氧化物合成酶2(PTGS2)、c-Jun氨基末端激酶(JUK)、CHRM1、AChe等治疗AD的核心靶点,通过调控神经递质、离子通道等多方面途径对AD发挥治疗作用。Xu T等[16]研究探讨巴戟甲素的神经保护作用及其作用机制,结果显示巴戟甲素可改善APP/PS1双转基因小鼠的学习记忆能力,抑制神经元凋亡,提高神经营养因子的表达水平,减轻海马和皮质的内质网应激。

2.5 远志 远志具有宁心安神、祛痰开窍、解毒消肿的功效,同时具有良好的益智作用,远志的主要成分远志皂苷可通过抑制小胶质细胞过度活化,从而减轻Aβ的毒性,调控异常Tau蛋白的形成,促进神经元存活及再生[17]。贾皓等[18]研究认为,远志治疗AD的主要成分为远志皂苷类、远志糖苷、远志灌木酮类等,作用靶点包括AChe、环氧化酶2(COX-2)、TNF-α、胰岛素降解酶、APP等,作用通路为调节神经递质的释放、突触传导、突触可塑性等。李斌等[19]研究表明,远志散能提高快速老化(SAMP8)小鼠学习记忆能力,抑制Aβ在海马中异常聚集,其机制可能与提高海马紧密连接蛋白、胞质附着蛋白ZO-1、闭锁蛋白5、咬合蛋白的表达和改善血脑屏障功能有关。

2.6 石菖蒲 石菖蒲可开窍豁痰,醒神益智,能益心智、安心神。程美佳等[20]研究表明,石菖蒲中的8-异戊烯基山柰酚、桉脂素等有效成分可通过作用于流体剪切应力、炎症因子信号通路、细胞凋亡及神经营养因子信号通路而发挥治疗AD的作用。常珊珊等[21]研究表明,石菖蒲的活性成分对AD的治疗机制为抗氧化应激、对神经细胞的保护、抗凋亡、抗炎性反应及对中枢神经递质的调节。王东辉等[22]研究表明,石菖蒲能抑制AD大鼠脑组织海马区Aβ、Tau、p-Tau的表达,降低炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平,从而发挥治疗AD的作用。

2.7 肉苁蓉 肉苁蓉有补肾阳、益精血、润肠通便的功效,可通过抗炎、抗氧化、调节免疫、促进代谢、保护神经元等作用防治AD[23]。居博伟等[24]研究发现,肉苁蓉苯乙醇苷可以改善AD小鼠脑内海马CA1区细胞形态,下调血清中Aβ1-42和Aβ1-40的含量。

2.8 人参 人参有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津安神的功效,其有效成分人参皂苷Rg1可通过稳定Tau/糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)通路和抑制Aβ形成两种有效途径来对突触功能可塑性和神经再生产生影响[25]。李楠等[26]研究表明,人参可通过调控铁死亡发挥抗AD作用,其可能作用靶标为NOS2、MAPK8、JUK等,介导TNF、T细胞受体、神经生长因子(NGF)、MAPK等信号通路调控铁死亡。

2.9 刺五加 刺五加可益气健脾、补肾安神,具有改善神经系统、抗氧化应激、免疫调节等药理活性,目前多被制成注射剂、片剂应用于临床,或保健品用于改善神经衰退[27-28]。朱雯菲等[29]通过动物实验研究发现,刺五加可增加α-分泌酶活性,抑制β、γ-分泌酶活性,增加sAPPα生成,减少Aβ1-42、BACE1蛋白表达水平,作用于APP酶解通路,从而对AD的发病及进展起到预防作用。

2.10 其他 临床中还有许多关于单味中药治疗AD作用机制的研究。李贺等[30]发现北五味子酸性多糖可通过调节GSK-3β活性,进而降低海马组织中Tau蛋白磷酸化水平,改善AD模型小鼠的学习记忆能力。孙天赐等[31]研究表明,三七治疗AD可能与作用于AChe、CHRM2、载脂蛋白E(ApoE)等靶点,调节胆碱能突触等通路有关。吴丽敏等[32]研究认为,白术可以促进磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p-AMPK)、磷酸化乙酰辅酶A羟化酶(p-ACC)、肝激酶B1(LKB1)的蛋白表达,调节自噬降解APP,从而起到抗AD的作用。

3 中药复方对AD的干预及机制

中药复方是将根据辨证论治的原则由多种中药材按照一定的配伍比例组合而成,具有低毒、效专、多靶点、整体调控的优势。我们对临床中研究最多的填髓益智、交通心肾、补肾益精、健脾益肾、理气活血五种中药复方的机制归纳总结。

3.1 填髓益智 《本草备要》中记载“人之记性,皆在脑中”,脑为元神之府,神机之源,一身之主,年老肾衰,久病不复,致脑髓空虚,神机失用,而使智能、思维活动减退,甚至失常[34]。省格丽等[35-36]、赵翠霞等[37]研究发现,益智治呆方(药物组成:熟地黄、益智、鹿角胶、山茱萸、石菖蒲、远志、郁金、酒大黄)可以降低AD髓海不足证患者血清同型半脱氨酸(Hcy)及AChe浓度,提高胆碱乙酰化转移酶(CAT)浓度,改善患者记忆力、计算力及语言障碍,其作用机制可能是通过降低Aβ模型大鼠胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达水平,保护脑组织海马区以及皮质区的神经细胞,减轻脑组织损伤程度。刘新胜等[38]研究发现,益智治呆方(药物组成:熟地黄、山茱萸、黄芪、益智、远志、郁金、当归、鹿角胶)可以通过改善AD患者脑部的血液循环和脑细胞功能状态,从而提高患者的记忆力,改善患者的临床症状。王雨等[39]研究认为,养血培本健脑膏(药物组成:熟地黄、枸杞、黄芪、白芍、胡桃肉、当归、分心木、川芎、郁金、石菖蒲)治疗AD具有多靶点、多途径和多通路的特点,其治疗机制可能与调节MAPK1、IL-6 活性,降低海马CA1区神经元Aβ表达,提高B淋巴细胞瘤-2 (Bcl-2)表达有关。李学杰等[40]研究发现,健脑通胶囊(药物组成:桃仁、石菖蒲、何首乌、益智、茯苓、菟丝子、山茱萸、地黄、枸杞)能够提高AD患者血清中超氧化物歧化酶(SOD)含量,改善AD患者智力,对AD治疗效果明显。

3.2 交通心肾 心属火,居上焦,肾属水,居下焦,心阳下交于肾阴,肾阴上济心阳,形成了一个阴阳升降互相平衡的系统,这种平衡一旦被打破,就会出现心肾不交、心神不宁的情况。李秀玲等[41]研究发现,连桂益智颗粒(药物组成:黄连、肉桂、石菖蒲)可以降低心肾不交型AD患者血清Aβ水平,改善患者认知功能。杨兴才等[42]研究发现,调心方(药物组成:黄芪、石菖蒲、远志、炙甘草、柴胡)可有效改善AD心气不足证患者临床症状,提高生活质量,其作用机制可能与降低Aβ蛋白沉积,抑制Tau蛋白磷酸化,减少神经细胞凋亡,提高AChe活性有关。刘玲等[43]研究认为,睡眠障碍是AD重要的临床表现,改善睡眠是治疗AD重要的目标,酸枣仁汤在调节睡眠的同时,具有脑保护作用。吴东南等[44]研究发现,酸枣仁汤能有效改善AD患者睡眠质量,并能减轻AD患者的认知障碍,提高其生活能力。

3.3 补肾益精 《灵枢·海论》载“脑为髓之海……髓海不足,则脑转耳鸣,胫酸眩冒,目无所见,懈怠安卧”。研究表明,补肾益智类中药可通过调节胆碱能系统和NGF信号通路,改善活体细胞的氧化应激损伤,抑制神经元凋亡,改善认知功能障碍,发挥抗AD的作用[45]。马俊杰等[46-47]研究发现,龟鹿二仙胶(药物组成:龟甲、鹿角胶、人参、枸杞)可有效改善AD患者大脑中动脉、前动脉、后动脉、椎动脉及基底动脉血管收缩期峰值血流速度(Vs)及舒张末期血流速度(Vd),降低搏动指数(PI)及阻力指数,改善脑部血液循环,从而改善AD症状。成金枝等[48]研究发现,地黄饮子可以通过降低脂质过氧化物(LPO)水平,提高SOD水平,发挥治疗AD作用。张越颖[49]研究发现,六味地黄丸可通过抑制氧化应激反应,降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)水平,从而减少AD模型大鼠海马区神经细胞的凋亡。张运辉等[50]基于网络药理学探讨六味地黄丸治疗AD的作用机制,发现六味地黄丸主要通过干预AD患者的Aβ聚集、Tau蛋白的磷酸化、氧化应激反应、炎性反应等,发挥治疗AD作用。宋文涛[51]研究发现,六味地黄丸可以通过升高AD患者血清脑源性神经营养因子(BDNF)水平,减低Aβ、IL-1β水平,发挥治疗AD作用。朱仲康等[52]研究发现,补肾填精中药六味地黄丸对肾虚型AD小鼠海马神经元细胞具有保护作用,其作用机制可能与增加微管相关蛋白1轻链3(LC3)表达,降低选择性自噬接头蛋白(p62)表达有关。刘宏等[53]研究发现,左归丸含药血清可抑制Aβ1-42诱导的AD细胞模型的损伤,增加细胞活力,降低细胞凋亡,其机制可能是通过上调脑内雌激素受体(ER)1表达实现。

3.4 健脾益肾 脾气亏虚,失于运化,肾精渐亏,髓减脑消,继而可致髓海失充,聚湿为痰,蒙蔽清窍。杨芳等[54]研究发现,还少丹可改善脾肾亏虚型轻中度AD患者的认知功能、日常生活能力,其作用机制可能与增强脑内CAT活性,促进乙酰胆碱合成有关。徐素琴等[55]研究发现,健脾补肾通络开窍汤(药物组成:黄芪、白术、绞股蓝、何首乌、肉苁蓉、黄精、石菖蒲、远志、益智仁、川芎、银杏叶、红花)能够降低血清Hcy水平,保护神经元,改善AD患者认知功能。

3.5 理气活血 气机不畅,则血涩不行,气滞血瘀,蒙蔽清窍,或瘀血内阻,脑脉不通,脑气与脏气不得衔接,则性情烦乱,忽哭忽笑,变化无常。杨晶莹等[56-57]研究发现,黄精丸可通过抑制Tau蛋白磷酸化,减少脑内Aβ含量,发挥抗AD作用,可能与激活脑内β-链蛋白(β-catenin)信号通路有关。罗钢等[58]研究发现,蛭龙活血通瘀胶囊可改善AD模型小鼠水迷宫学习记忆能力,其作用机制与减轻海马神经元氧化应激损伤有关。成艳丽[59]研究发现,通窍活血汤(药物组成:赤芍、川芎、桃仁、大枣、红花、老葱、鲜姜、麝香)可通过提高外周血BDNF及NGF的表达而提高AD患者的认识水平,并改善患者的自理能力。江泳秋等[60]研究发现,通窍活血汤(药物组成:黄芪、川芎、赤芍、石菖蒲、郁金、当归、桃仁、红花、青皮、大枣)能缩短AD患者脑干诱发电位潜伏期,增加脑干诱发电位波幅,改善AD患者的认知功能。薛根选[61]研究发现,补精益气汤(药物组成:黄芪、生地黄、枸杞、淫羊藿、何首乌、当归、川芎、桃仁、茯苓、赤芍、红花、丹参、水蛭、益智仁、胆南星、木香、远志)治疗气虚血瘀型AD患者疗效明确,其作用机制可能与促进神经元细胞能量代谢与利用、促进BDNF生成增多、改善血液微循环、增加大脑血流量等有关。

4 小结

AD是一种发病机制复杂的疾病,西药治疗往往只是暂缓临床症状,很难达到理想的疗效,且药物价格昂贵。中医药是我国的宝贵财富,近年来中医药治疗AD的研究进展迅速,深入研究单味中药及中药复方对AD的靶点作用及作用机制,不仅有助于提高AD患者生活质量,为防治AD药物的开发开创新的局面,且响应了《健康中国2030规划纲要》中提出“强化中医药防治优势病种研究,促进民族医药发展”的战略思想,为中医现代事业提供更广阔的方向。