非布司他致白细胞、中性粒细胞减少1例并文献分析

唐 棠，王瑞风，周翠松

0 引言

非布司他(Febuxostat)是一种选择性黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XO)抑制剂，多个Ⅲ期临床试验表明，其降尿酸效果优于别嘌醇[1-2]。XO是尿酸生成途径中最重要的催化酶，其活性有赖于由2个钼分子组成的钼喋呤基团[3]。非布司他通过选择性地与钼喋呤非竞争性结合，抑制XO活性[4]，减少尿酸生成。非布司他最常见的不良反应是在初次使用的8周内痛风发作[4]，其他常见的不良反应还有胃肠道不适(如腹泻、恶心)、头痛和关节痛等，罕见的不良反应有肝衰竭[5]、严重过敏反应[6]和横纹肌溶解[7]等。国外有非布司他致粒细胞缺乏的报道[8-9]，但国内尚未见相关文献报道。本文对1例慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)患者先后2次服用非布司他后出现白细胞、中性粒细胞减少的病例进行探讨，以期促进该药的临床合理使用。

1 病例资料

患者，男，67岁，2021年4月19日因“发现血糖升高23年，血糖控制不佳”入院。患者23年前体检发现空腹血糖10.05 mmol/L，无明显口干、多饮、多尿表现，未予重视。7年前开始规律服用二甲双胍0.5 g bid、格列美脲2 mg qd。2021年3月8日于外院就诊，糖化血红蛋白(HbA1c)6.4%，尿酸(UA)607.7 μmol/L，肌酐(Cr)99 μmol/L，尿微量白蛋白531.00 mg/L，尿蛋白/肌酐1 316.66 mg/g，血常规未见异常，予以达格列净10 mg qd降糖，非布司他(商品名：优立通，江苏万邦生化医药集团有限责任公司，规格：40 mg，批号：62111774)40 mg qd降尿酸。2021年4月13日随机血糖9.74 mmol/L，Cr 110 μmol/L，UA 429 μmol/L。患者既往有高尿酸血症20年，发作时服用秋水仙碱，于3月8日起服用非布司他40 mg qd治疗。否认其他慢性病，否认手术史、外伤史、输血史；否认食物、药物过敏史；有吸烟史30余年，1～3包/d；有饮酒史，400 g/d。入院检查：T 36.4 ℃，R 16次/min，P 70次/min，BP 139/84 mmHg。查体未见明显异常。入院诊断：2型糖尿病；糖尿病肾病CKD 3期；糖尿病周围神经病变；痛风。

入院后，给予达格列净片10 mg qd降糖，胰激肽原酶肠溶片480 IU tid改善微循环，非布司他片40 mg qd降尿酸。4月20日辅助检查结果：白细胞计数(White blood cell，WBC)2.89×109/L、中性粒细胞绝对值计数(Absolute neutrophil count，ANC)0.74×109/L；Cr 112.1 μmol/L，UA 408 μmol/L；HbA1c6.7%；尿微量白蛋白289.5 mg/L，尿蛋白/肌酐 537.1 mg/g。当日加用碳酸氢钠片1 g tid促进尿酸排泄、二甲双胍片0.5 g bid降糖、百令胶囊 2 g tid及益肾丸3 g bid保肾治疗。2021年4月21日复查血常规：WBC 2.74×109/L、ANC 0.69×109/L。患者白细胞、中性粒细胞明显降低，否认有急性白血病、多发性骨髓瘤等血液系统疾病史及相关疾病用药史，且拒绝行骨髓穿刺活检及涂片等检查。临床药师考虑可能为非布司他相关的不良反应，建议停药。当日予以停用非布司他片，加用地榆升白片0.2 g tid。4月26日查血常规：WBC 4.23×109/L，ANC 1.75×109/L；HLA-B*5801基因型为非5801型，加用别嘌呤醇片50 mg bid降尿酸。患者血常规基本恢复正常，血糖控制良好，予以出院，嘱其于内分泌科及血液内科复诊，出院诊断：2型糖尿病；糖尿病肾病CKD 3期；糖尿病周围神经病变；痛风。

2021年5月6日随访，WBC 6.50×109/L，ANC 3.49×109/L，均已恢复正常。

2022年7月13日，患者再次于我院门诊就诊，血常规：WBC 2.95×109/L，ANC 1.28×109/L；HbA1c7.6%；Cr 108.8 μmol/L，UA 421 μmol/L；尿微量白蛋白241.6 mg/L，尿蛋白/肌酐 404.9 mg/g。反复询问患者，发现患者于2021年11月自行停用碳酸氢钠片及别嘌醇片，2022年5月因痛风发作自行加用非布司他片40 mg qd降尿酸治疗。予以立即停用非布司他，给予地榆升白片0.2 g tid治疗，同时，临床药师再次告知患者白细胞及中性粒细胞减少很可能为非布司他的不良反应，应谨慎使用该药。7月20日门诊复查血常规，WBC 3.70×109/L，ANC 2.19×109/L。

2 讨论

2.1 药物不良反应关联性评价 患者既往无血液系统基础疾病，疾病因素影响较小。患者于2021年3月8日首次使用非布司他片，4月20日辅助检查提示WBC、ANC明显降低。2022年5月再次使用非布司他片，7月13日检查结果显示WBC、ANC再次降低。药物的使用过程与不良反应的发生有明确的时间相关性。以Naranjo评分表[10-11]分析可疑药物非布司他与该不良反应的关联性(见表1)，结果为8分，为“很可能相关”。此外，药师查阅药品说明书，发现同时服用的其他药物未提示该不良反应。再结合患者用药史：其他药物均已服用多年或在血常规恢复正常时仍在使用，与该不良反应发生及持续时间无明确的时间相关性。达格列净片和胰激肽原酶肠溶片与该不良反应的Naranjo评分均为2分，而碳酸氢钠片、二甲双胍片、百令胶囊及益肾丸的Naranjo评分均为0分，相关性均较低。

表1 依据Naranjo评分表评价不良反应与非布司他的关联性

2.2 非布司他引起白细胞、中性粒细胞减少的机制及分析 在外周血白细胞中，中性粒细胞约占70%，其对人体防御系统十分重要。中性粒细胞计数降低，特别是低于0.1×109/L时，患者发生感染的几率明显升高[12]。中性粒细胞减少可分为3级：轻度1.0×109/L≤ANC<2.0×109/L；中度0.5×109/L≤ANC<1.0×109/L；重度ANC<0.5×109/L。其中，重度中性粒细胞减少为中性粒细胞缺乏症[13]。临床上约60%的中性粒细胞减少是由药物引起的，其中抗菌药物约占三分之一[14-15]，其他常见的还有抗甲状腺药物等[16]。药物引起白细胞、中性粒细胞减少的机制尚不明确，可能包括：①免疫介导：某些药物作为半抗原，可与体内蛋白结合成完全抗原，诱发体内产生抗体，进而通过抗原抗体反应导致中性粒细胞破坏；②直接毒性：一些药物可直接对骨髓的前体细胞产生毒性作用，使粒细胞成熟障碍，导致粒细胞减少；③遗传易感性：基因可调控药物代谢酶及自身抗原的表达，从而影响药物相关的自身免疫反应；④患者用药剂量、疗程及身体情况等[17-18]。

非布司他较少引起中性粒细胞减少，笔者检索文献发现共有3例非布司他致粒细胞减少症[8-9]：1例为合并有肝硬化、CKD 3期的74岁女性患者，住院期间给予非布司他10 mg qd降尿酸治疗，11 d后ANC为0.6×109/L；1例为合并糖尿病肾病CKD 5期的64岁男性患者，于住院期间给予非布司他10 mg qd，3 d后，其ANC由5.7×109/L降至0.5×109/L；1例为终末期肾病透析的67岁男性患者，服用非布司他40 mg qd，约10周后，ANC仅为0.03×109/L。以上均为国外的文献报道，国内尚未有相关报道。本文报道的病例为糖尿病肾病CKD 3期的67岁男性患者，在先后2次使用非布司他40 mg qd治疗约4周后，均发现WBC、ANC明显减少，最低分别达2.74×109/L、0.69×109/L。停药并对症处理数天后逐渐恢复正常，Naranjo评分8分，为“很可能相关”。与已报道的病例对比，本例患者肾功能虽尚可，但非布司他使用剂量较大、服药时间较长，且再次用药后仍出现该不良反应。

非布司他的活性代谢物可能直接损伤骨髓前体细胞，也可能不可逆地与成熟中性粒细胞结合，从而导致患者粒细胞减少。除可能的免疫介导及直接毒性等原因外，通过分析，本文及文献报道的3例患者均合并肾功能异常，且非布司他致中性粒细胞减少的程度与患者肾功能相关，终末期肾病透析的67岁男性患者服用非布司他后，ANC仅为0.03×109/L，为中性粒细胞缺乏症。有研究表明，不同程度肾损害患者在连续服用非布司他(80 mg qd)7 d后，母体药物和活性代谢物的循环浓度增加，游离药物药时曲线下面积、表观终末消除半衰期及血浆代谢产物的暴露量随肾损害的增加而升高[19]。目前，非布司他药品说明书亦提示在严重肾功能不全、肌酐清除率(Ccr)<30 ml/min的患者中，其疗效及安全性尚未得到充分证明，应慎用。故肾功能异常可能为该不良反应的危险因素之一，且该不良反应的严重程度可能与患者肾损伤程度相关，但还需更多临床研究证实。同时，4例患者均为老年人，器官及系统的机能下降明显，非布司他在其体内的药代动力学过程可能受到影响，消除减慢，不良反应发生率增加。此外，患者既往有多种慢性病病史，长期服用多种药物，还可能存在潜在的药物相互作用。

3 小结

非布司他是使用广泛的降尿酸药物，其引起的白细胞、中性粒细胞减少虽较为罕见，但粒细胞缺乏症可引起严重后果。针对该不良反应，在工作中临床药师应以预防为主，加强非布司他的用药监护，主动告知临床医师及患者可能的不良反应，提醒其定期监测血常规。一旦发现粒细胞减少，立即停用并进行治疗，同时积极协助临床治疗团队进行因果关系评估。